Антигипертензивный препарат, высокоспецифичный, длительно действующий ингибитор АПФ. Представляет собой соль малеиновой кислоты и эналаприла - производного L-аланина и L-пролина, не содержит сульфгидрильную группу. Принятый внутрь эналаприл после всасывания превращается путем гидролиза в эналаприлат, который ингибирует АПФ, катализирующий превращение ангиотензина I в прессорную субстанцию ангиотензин II. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что приводит к повышению активности ренина плазмы крови (вследствие устранения обратной отрицательной реакции на изменение продукции ренина) и уменьшению секреции альдостерона.
АПФ идентичен ферменту кининаза II, поэтому эналаприл также может блокировать разрушение брадикинина - пептида, обладающего вазодилатирующим действием. Значение данного механизма в терапевтическом действии эналаприла требует уточнения. В настоящее время считается, что механизмом, посредством которого эналаприл снижает АД, является подавление ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что играет важную роль в регуляции АД. Эналаприл оказывает антигипертензивное действие даже у пациентов с низким содержанием ренина.
Снижение АД сопровождается снижением ОПСС, увеличением сердечного выброса и отсутствием изменений или незначительными изменениями ЧСС. В результате приема эналаприла увеличивается почечный кровоток, скорость клубочковой фильтрации остается неизмененной. Однако у пациентов с исходно сниженной клубочковой фильтрацией ее скорость обычно повышается.
Антигипертензивная терапия эналаприлом ведет к значительной регрессии гипертрофии левого желудочка и сохранению систолической функции левого желудочка.
Терапия эналаприлом сопровождается благоприятным воздействием на соотношение фракций липопротеинов и отсутствием влияния или благоприятным действием на содержание общего холестерина.
Прием эналаприла пациентами с артериальной гипертензией приводит к снижению АД независимо от положения пациента: как в вертикальном, так и в горизонтальном положении без значимого увеличения ЧСС.
Симптоматическая постуральная гипотензия развивается редко. У некоторых пациентов достижение оптимального снижения АД может потребовать нескольких недель терапии. Прерывание терапии эналаприлом не вызывает резкого подъема АД.
Эффективное ингибирование активности АПФ обычно развивается через 2-4 ч после однократного приема дозы эналаприла внутрь. Начало антигипертензивного действия наступает в течение 1 ч, максимальное снижение АД наблюдается через 4-6 ч после приема препарата. Продолжительность действия зависит от дозы. Однако при применении в рекомендованных дозах антигипертензивное действие и гемодинамические эффекты сохраняются в течение 24 ч.
Эналаприл уменьшает потерю ионов калия, связанную с применением гидрохлоротиазида.
2>
ФармакокинетикаВсасывание
После приема внутрь эналаприла малеат быстро всасывается. Cmax эналаприла в сыворотке крови наблюдается в течение 1 ч после приема. После приема внутрь абсорбция составляет приблизительно 60%. Прием пищи не оказывает влияния на всасывание эналаприла.
После всасывания эналаприл быстро гидролизуется с образованием активного вещества эналаприлата, мощного ингибитора АПФ.
Распределение
У пациентов с нормальной функцией почек Css эналаприлата в сыворотке достигается на 4-й день с начала приема эналаприла.
Связывание эналаприлата с белками плазмы крови, определяемое путем равновесного диализа или ультрафильтрации, описывается двухфазным графиком Скетчарда, что указывает на наличие у него двух участков связывания. Один из них представляет собой высокоаффинный, низкоемкий участок, который преобладает при концентрациях эналаприлата менее 8 нг/мл. Это высокоаффинное связывание оказалось обусловленным АПФ плазмы крови. Другой участок обладает большей емкостью и более низкой аффинностью, но в диапазоне терапевтически значимых концентраций связывание с ним не превышает 60%; это свидетельствует о том, что данный участок не играет роли в фармакокинетике препарата.
В экспериментальных исследованиях на собаках показано, что эналаприл плохо проникает или вообще не проникает через ГЭБ, а эналаприлат не попадает в головной мозг. При многократном пероральном введении эналаприла крысам не происходит его накопления в каких-либо тканях. После введения эналаприла малеата, меченного 14C, в молоке лактирующих крыс определяется меченый углерод. Было обнаружено, что радиоактивная метка проникает через плацентарный барьер после введения меченного 14C эналаприла малеата беременных хомякам.
Метаболизм
Одинаковые концентрации эналаприлата в сыворотке крови наблюдаются примерно через 4 часа после приема внутрь дозы эналаприла. За исключение превращения в эналаприлат, другие признаки существенного метаболизма эналаприла отсутствуют. Степень абсорбции и гидролиза эналаприла одинаковы для разных доз в пределах рекомендованного терапевтического диапазона.
Выведение
Эналаприл выводится преимущественно почками. Главными компонентами в моче являются эналаприлат, составляющий около 40% дозы, и неизмененный эналаприл.
Профиль концентраций эналаприлата в плазме крови имеет длительную конечную фазу, обусловленную, по-видимому, его связыванием с АПФ. T1/2 эналаприлата при курсовом применении препарата внутрь составляет 11 ч.
3>
Показания— эссенциальная артериальная гипертензия (мягкая, умеренная и тяжелая формы);
— реноваскулярная гипертензия;
— хроническая сердечная недостаточность всех функциональных классов.
У пациентов с клиническими проявлениями сердечной недостаточности Ренитек показан для повышения показателей выживаемости пациентов, замедления прогрессирования сердечной недостаточности, снижения частоты госпитализаций.
У пациентов с дисфункцией левого желудочка без клинических симптомов сердечной недостаточности Ренитек показан для профилактики развития клинически выраженной сердечной недостаточности, замедления развития клинических проявлений сердечной недостаточности, снижения частоты госпитализаций.
У пациентов с дисфункцией левого желудочка Ренитек показан для профилактики коронарной ишемии, уменьшения частоты развития инфаркта миокарда, снижения частоты госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии.
4>
Режим дозированияПрепарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.
При артериальной гипертензии в зависимости от ее степени начальная доза составляет 10-20 мг 1 раз/сут. При мягкой артериальной гипертензии рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг/сут, при умеренной и тяжелой степени - 20 мг/сут 1 раз/сут. Поддерживающая доза - 20 мг 1 раз/сут. Дозу следует подбирать индивидуально для каждого пациента. Максимальная суточная доза - 40 мг.
Пациенты с реноваскулярной гипертензией могут быть особенно чувствительными к действию ингибиторов АПФ, поэтому терапию следует начинать с более низкой начальной дозы - 5 мг или менее. Затем дозу подбирают в соответствии с потребностями пациента. Как правило, эффективна доза 20 мг/сут ежедневно. Следует соблюдать осторожность при лечении Ренитеком пациентов, которые незадолго до этого получали лечение диуретиками.
Следует соблюдать осторожность при назначении Ренитека пациентам, которые получают лечение диуретиками, т.к. у таких пациентов на фоне дефицита жидкости или натрия после первого приема Ренитека может развиться артериальная гипотензия. Лечение диуретиком необходимо прекратить за 2-3 дня до начала применения Ренитека. Если это невозможно, то терапию Ренитеком начинают с дозы 5 мг или менее, чтобы определить первичное действие препарата на уровень АД. Далее дозу препарата устанавливают в соответствии с состоянием пациента.
При хронической сердечной недостаточности или бессимптомной дисфункции левого желудочка начальная доза препарата составляет 2.5 мг. Назначать Ренитек следует под тщательным врачебным контролем для того, чтобы установить первичный эффект препарата на АД. Ренитек можно применять для лечения сердечной недостаточности с выраженными клиническими симптомами, обычно в комбинации с диуретиками и при необходимости с сердечными гликозидами. В случае отсутствия симптоматической артериальной гипотензии или после соответствующей ее коррекции в начале лечения Ренитеком, дозу следует постепенно повышать до средней поддерживающей дозы - 20 мг/сут в 1 или в 2 приема в зависимости от переносимости. Подбор дозы проводят в течение 2-4 недель или в более короткие сроки, если имеются остаточные признаки и симптомы сердечной недостаточности.
У пациентов с нарушениями функции почек следует увеличить интервал между приемами препарата или уменьшить его дозу. Режим дозирования корригируют в зависимости от значений КК. При КК от 30 до 80 мл/мин доза препарата составляет 5-10 мг/сут; при КК от 10 до 30 мл/мин - 2.5-5 мг/сут; при КК ≤ 10 мл/мин - 2.5 мг в дни диализа. Коррекцию режима дозирования в дни, когда диализ не проводится, следует осуществлять в зависимости от уровня АД.
5>
Побочное действиеСо стороны сердечно-сосудистой системы: менее 2% - артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, обмороки; в отдельных случаях - инфаркт миокарда, инсульт, возможно вторичные по отношению к выраженной артериальной гипотензии у пациентов, относящихся к группе высокого риска, боли в груди, сердцебиение, нарушения сердечного ритма, стенокардия, синдром Рейно.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: наиболее часто - головокружение, головная боль; в 2-3% случаев - повышенная утомляемость, астения; в отдельных случаях - депрессия, спутанность сознания, сонливость, бессонница, повышенная возбудимость, нарушения сна, парестезии, шум в ушах, нечеткость зрения.
Со стороны пищеварительной системы: менее 2% - тошнота, диарея; в отдельных случаях - кишечная непроходимость, панкреатит, печеночная недостаточность, гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), желтуха, боли в области живота, рвота, диспепсия, запоры, анорексия, стоматит, нарушение вкуса, глоссит, повышение активности печеночных трансаминаз и концентрации билирубина в плазме (эти изменения обычно носят обратимый характер и нормализуются после прекращения приема Ренитека).
Со стороны дыхательной системы: менее 2% - кашель; в отдельных случаях - легочные инфильтраты, бронхоспазм, бронхиальная астма, одышка, ринорея, боли в горле, охриплость голоса.
Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушения функции почек, почечная недостаточность, олигурия, повышение содержания мочевины, креатинина (эти изменения обычно носят обратимый характер и нормализуются после прекращения приема Ренитека).
Аллергические реакции: менее 2% - кожная сыпь; редко - ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани; в отдельных случаях - многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, крапивница.
Сообщалось о развитии сложного симптомокомплекса, который может включать все или некоторые из следующих симптомов: лихорадка, серозит, васкулит, миалгия/миозит, артралгия/артрит, позитивный тест на антинуклеарные антитела, повышение СОЭ, эозинофилия и лейкоцитоз.
Со стороны системы кроветворения: возможно снижение уровня гемоглобина и гематокрита; в отдельных случаях - нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз.
Дерматологические реакции: в отдельных случаях - повышенное потоотделение, пемфигус, зуд, сыпь, алопеция, фотосенсибилизация, покраснение кожи лица.
Со стороны лабораторных показателей: возможно развитие гиперкалиемии и гипонатриемии.
Прочие: менее 2% - мышечные судороги; в отдельных случаях - импотенция.
В целом Ренитек хорошо переносится. Суммарная частота побочных эффектов при применении Ренитека не превышает таковую при назначении плацебо. В большинстве случаев побочные эффекты были незначительными, носят временный характер и не требуют отмены терапии.
6>
Противопоказания— ангионевротический отек, связанный с приемом ингибиторов АПФ в анамнезе, также наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
— повышенная чувствительность к эналаприлу.
С осторожностью следует применять при аортальном стенозе/ гипертрофической кардиомиопатии, симптоматической артериальной гипотензии, двустороннем стенозе почечных артерий, стенозе артерии единственной почки, при почечной недостаточности, гиперкалиемии, сахарном диабете, у пациентов, находящихся на гемодиализе, ИБС, цереброваскулярных заболеваниях, диете с ограничением натрия, при одновременном приеме с диуретиками.
7>
Применение при беременности и кормлении грудьюПрименение Ренитека при беременности не рекомендуется. При наступлении беременности прием Ренитека следует немедленно прекратить.
Ингибиторы АПФ могут вызывать заболевание или гибель плода или новорожденного при назначении во II и III триместрах беременности. Применение ингибиторов АПФ во время этого периода сопровождалось отрицательным воздействием на плод и новорожденного, включая артериальную гипотензию, почечную недостаточность, гиперкалиемию и/или гипоплазию черепа у новорожденного. Возможно развитие олигогидрамниона, по-видимому, вследствие снижения функции почек плода. Это осложнение может приводить к контрактуре конечностей, деформации лицевых костей черепа, гипоплазии легких. При назначении Ренитека необходимо информировать пациентку относительно потенциального риска для плода.
Подобное осложнение, как правило, не возникало в I триместре беременности из-за ограниченного воздействия ингибиторов АПФ на плод в этот период.
В тех редких случаях, когда применение препарата при беременности считается необходимым, следует проводить периодические ультразвуковые обследования для оценки интраамниотического пространства. При выявлении олигогидрамниона прием Ренитека следует прекратить за исключением случаев, когда его назначение считается жизненно необходимым для матери. Однако как врачи, так и пациенты должны знать о том, что олигогидрамнион может развиться уже после появления у плода необратимых повреждений.
Новорожденные, матери которых принимали Ренитек, должны быть тщательно обследованы с целью выявления артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. Эналаприл, который проникает через плацентарный барьер, может быть частично удален из организма новорожденного с помощью перитонеального диализа; теоретически он может быть удален посредством обменного переливания крови.
Эналаприл и эналаприлат в следовых концентрациях выделяются с грудным молоком. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
9>
Применение при нарушениях функции почекУ пациентов с нарушениями функции почек должен быть увеличен интервал между приемами препарата или уменьшена доза. Режим дозирования корригируют в зависимости от значений клиренса креатинина. При КК 80-30 мл/мин доза препарата составляет 5-10 мг/сут; 30-10 мл/мин - 2.5-5 мг/сут; менее 10 мл/мин - 2.5 мг в дни диализа. Коррекцию режима дозирования в дни, когда диализ не проводится, следует осуществлять в зависимости от уровня АД.
С осторожностью следует применять при двустороннем стенозе почечных артерий, стенозе артерии единственной почки, при почечной недостаточности, у пациентов, находящихся на гемодиализе,
0>
Особые указанияКак и все вазодилататоры, ингибиторы АПФ следует с осторожностью назначать пациентам, у которых затруднен отток крови из левого желудочка сердца.
Как до, так и во время лечения Ренитеком необходим систематический контроль АД и функции почек у пациентов с сердечной недостаточностью, поскольку имелись сообщения о развитии артериальной гипотензии и (гораздо реже) почечной недостаточности в результате приема препарата. У пациентов, получающих диуретики, дозу диуретиков, по возможности, следует уменьшить до начала лечения Ренитеком. Развитие артериальной гипотензии после приема первой дозы Ренитека не означает, что артериальная гипотензия сохранится при длительном лечении и не указывает на необходимость прекращения приема препарата. В период лечения следует также контролировать содержание калия в сыворотке крови.
Клинически значимая артериальная гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией. У пациентов с артериальной гипертензией, получающих Ренитек, артериальная гипотензия развивается чаще на фоне гиповолемии, возникающей, например, в результате терапии диуретиками, ограничения потребления соли, у пациентов, находящихся на гемодиализе, а также на фоне диареи или рвоты.
Клинически выраженная артериальная гипотензия наблюдалась и у пациентов с сердечной недостаточностью, сопровождающейся или не сопровождающейся почечной недостаточностью. Артериальная гипотензия наблюдается чаще у пациентов с более тяжелыми формами сердечной недостаточности при использовании "петлевых" диуретиков в высоких дозах, у больных с гипонатриемией или нарушениями функции почек. У таких пациентов лечение Ренитеком следует начинать под врачебным наблюдением, которое должно быть особенно тщательным при изменении дозы Ренитека и/или диуретика. Аналогичным образом следует наблюдать за пациентами с ИБС, а также с заболеваниями сосудов мозга, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.
При развитии артериальной гипотензии больному следует придать горизонтальное положение и в случае необходимости ввести в/в физиологический раствор. Транзиторная артериальная гипотензия при приеме Ренитека не является противопоказанием к лечению препаратом, которое может быть продолжено после восполнения объема жидкости и нормализации АД.
У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью и нормальным или сниженным АД Ренитек может вызвать дополнительное снижение АД. Такую реакцию на прием препарата можно ожидать и ее не следует расценивать как основание для прекращения лечения. В тех случаях, когда гипотензия принимает упорный характер, следует снизить дозу и/или прекратить лечение диуретиком и/или Ренитеком.
У некоторых пациентов артериальная гипотензия, развивающаяся после начала лечения Ренитеком, может привести к ухудшению функции почек. В некоторых случаях сообщалось о развитии острой почечной недостаточности, обычно обратимого характера.
У некоторых пациентов с двусторонним стенозом артерий почек или стенозом артерии единственной почки наблюдалось повышение содержания мочевины в крови и креатинина в сыворотке. Изменения носили обратимый характер и показатели возвращались к норме после прекращения лечения. Такой характер изменений наиболее вероятен у пациентов с почечной недостаточностью.
У некоторых пациентов, у которых не обнаруживалось заболеваний почек до начала лечения, Ренитек в сочетании с диуретиками вызывал незначительное повышение содержания мочевины в крови и креатинина в сыворотке. В таких случаях может потребоваться снижение дозы или отмена диуретика и/или Ренитека.
У пациентов с сердечной недостаточностью лечение проводят под тщательным контролем врача. Как до, так и после начала лечения Ренитеком следует проводить тщательный контроль АД и функций почек у пациентов с сердечной недостаточностью, поскольку имеются сообщения о развитии в результате приема препарата артериальной гипотензии с последующим (что наблюдается гораздо реже) развитием почечной недостаточности.
При назначении ингибиторов АПФ, включая Ренитек, описаны редкие случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани, возникавшие в разные периоды лечения. В таких случаях следует немедленно прекратить лечение Ренитеком и установить постоянное наблюдение за пациентом до полного исчезновения симптомов. Лишь после этого наблюдение можно прекратить. Если отек ограничивается областью лица и губ, обычно специального лечения не требуется, хотя антигистаминные препараты оказывают положительный эффект, улучшая состояние пациента.
Ангионевротический отек гортани может привести к фатальному исходу.
В тех случаях, когда отек локализуется в области языка, голосовой щели или гортани и может вызвать обструкцию дыхательных путей, следует быстро начинать соответствующее лечение, включающее п/к инъекции раствора эпинефрина (адреналина) 0.1% (0.3-0.5 мл) и/или срочные меры для обеспечения проходимости дыхательных путей.
У пациентов, имеющих в анамнезе ангионевротический отек, не связанный с использованием ингибиторов АПФ, существует повышенный риск его возникновения при лечении Ренитеком.
У пациентов негроидной расы, принимавших ингибиторы АПФ, ангионевротический отек наблюдался чаще, чем у представителей других рас.
В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, развивались тяжелые, представляющие угрозу для жизни анафилактоидные реакции во время проведения гипосенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых. Подобных реакций можно избежать, если до начала гипосенсибилизации временно прекратить прием Ренитека.
У больных, находившихся на диализе с использованием мембран высокой пропускной способности (например, AN69) и одновременно получавших ингибитор АПФ, в некоторых случаях развивались анафилактоидные реакции. Поэтому для таких пациентов рекомендуется применение диализных мембран другого типа или антигипертензивного препарата другого класса.
Имеются сообщения о возникновении кашля при лечении ингибиторами АПФ. Обычно кашель носит непродуктивный, настойчивый характер и прекращается после отмены препарата. Кашель, связанный с применением ингибиторов АПФ, следует учитывать при дифференциальной диагностике кашля.
Во время крупных хирургических операций или во время анестезии с использованием соединений, вызывающих артериальную гипотензию, эналаприл блокирует образование ангиотензина II вторично по отношению к компенсаторному высвобождению ренина. Если при этом развивается выраженная артериальная гипотензия, которую можно объяснить этим механизмом, то ее следует корректировать путем увеличения объема вводимой жидкости.
Концентрация калия в сыворотке обычно остается в пределах нормы. У пациентов с артериальной гипертензией, получавших Ренитек в течение до 48 недель, наблюдается повышение концентрации калия в сыворотке до 0.2 мэкв/л. При лечении Ренитеком следует контролировать содержание калия в сыворотке крови.
Эналаприл характеризуется сходной эффективностью и переносимостью у пациентов пожилого возраста и более молодых больных.
Использование в педиатрии
Данные по применению Ренитека у детей ограничены.
1>
ПередозировкаСимптомы: выраженная артериальная гипотензия, начинающаяся приблизительно через 6 ч после приема препарата, ступор. Концентрации эналаприлата в плазме крови, превышающие в 100 и 200 раз максимальные уровни, наблюдаемые при приеме в терапевтических дозах, по сообщениям, возникали после приема 300 мг и 440 мг эналаприла соответственно.
Лечение: рекомендуют в/в инфузии изотонического раствора натрия хлорида, при возможности - инфузия ангиотензина II. Если препарат был принят недавно - провоцирование рвоты. Эналаприлат может быть удален из системного кровообращения с помощью гемодиализа.
2>
Лекарственное взаимодействиеПри назначении эналаприла в сочетании с другими гипотензивными препаратами возможна суммация эффекта.
При применении Ренитека в комбинации с тиазидным диуретиком потеря калия, вызыванная действием диуретика обычно уменьшается благодаря эффекту эналаприла.
Потеря калия, которую вызывают диуретики, как правило, уменьшается под действием Ренитека.
Факторами риска развития гиперкалиемии являются почечная недостаточность, сахарный диабет и сопутствующее применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, триамтерена или амилорида), а также использование калийсодержащих добавок и солей.
Одновременное применение с Ренитеком калийсберегающих диуретиков, пищевых добавок и солей, содержащих калий, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, может привести к существенному повышению калия в сыворотке. При необходимости сопутствующего применения перечисленных выше средств, следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в сыворотке.
Ингибиторы АПФ уменьшают выведение лития почками, что повышает риск развития литиевой интоксикации. При необходимости применения солей лития следует контролировать концентрацию лития в плазме крови.
В некоторых случаях при применении НПВС у пациентов с нарушениями функции почек , сопутствующее назначение ингибиторов АПФ может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. Эти изменения, как правило, обратимы.
3>
Условия отпуска из аптекПрепарат отпускается по рецепту.
4>
Условия и сроки храненияПрепарат следует хранить при температуре ниже 25°C, в недоступном для детей месте. Срок годности - 2.5 года.