ІНСТРУКЦІЯ
для медичногозастосування препарату
СІЛАГРА 50
СІЛАГРА 100
(SILAGRA 50)
(SILAGRA 100)
Загальнахарактеристика:
міжнародна та хімічна назви: силденафіл; цитрат1-{[3-(6,7-дигідро-1-метил-7-оксо-3-пропіл-1Н-піразоло[4,3-a[піримідин-5-іл)4-етоксифеніл] сульфоніл} піперазин;
основні фізико-хімічні властивості: овальної форми, стандартні двоопуклітаблетки, світло-синього кольору, вкриті плівковою оболонкою з лінією розламупо центру з одного боку і рівною - з іншого;
склад:
Сілагра 50 мг
1 таблетка містить силденафілу цитрату еквівалентно силденафілу 50 мг;
допоміжні речовини: лактоза, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль,кросповідон, тальк, магнію стеарат, силікону діоксид колоїдний,гідроксидпропілметилцелюлоза, титану діоксид, тріацетин та лак індигокармін;
Сілагра 100 мг
1 таблетка містить силденафілу цитратуеквівалентно силденафілу 100 мг;
допоміжні речовини: лактоза, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль,кросповідон, тальк, магнію стеарат, силікону діоксид колоїдний,гідроксидпропілметилцелюлоза, титану діоксид, тріацетин та лак індигокармін.
Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Засоби, що застосовуються при еректильнійдисфункції. Код АТС GO4BE03.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Сілагра - препарат для лікування порушеньерекції. Відновлює порушену ерективну функцію і забезпечує природну відповідьна сексуальне збудження. Фізіологічний механізм ерекції статевого членаприпускає вивільнення оксиду азоту (NO) у кавернозному тілі при сексуальнійстимуляції. NO активує фермент гуанілатциклази, що приводить до підвищеннярівня цГМФ, розслаблення гладких м’язів кавернозного тіла й посилення кровотокув статевому члені.
Силденафіл є селективним інгібітором цГМФ - специфічної фосфодіестеразитипу 5 (ФДЕ5), що забезпечує розпад цгмф у кавернозному тілі. Сілагра справляєперефірійний вплив на ерекцію. Силденафіл не чинить прямої розслабляючої дії наізольоване кавернозне
тіло людини, однак підсилює релаксивну дію NO у тканині кавернозноготіла. При активації шляху NO/цгмф, що спостерігається при сексуальномупорушенні, пригнічення ФДЕ5 під впливом силденафілу приводить до підвищеннярівня цгмф у кавернозному тілі. У зв’язку з цим для прояву сприятливогофармакологічного ефекту силденафілу необхідна адекватна сексуальна стимуляція.
При одноразовому прийомі препарату внутрішньо в дозах до 100 мг уздорових добровольців препарат не спричинював клінічно значущих змін ЕКГ.Максимальне зниження систолічного АТ у положенні пацієнта лежачи призастосуванні препарату внутрішньо в дозі 100 мг становило в середньому 8,4 ммрт.ст. Відповідне зниження діастолічного АТ у положенні лежачи становило 5,5 ммрт.ст. Зниження АТ пояснюється вазодилатируючим ефектом силденафілу, можливо,за рахунок підвищення рівня цгмф у гладких м’язах судин.
Активність силденафілу in vitro стосовно ФДЕ5 у 10-10 000 разів перевершуєйого активність стосовно інших ізоформ фосфодієстерази (ФДЕ5 типів 1,2,3,4 і6). Зокрема, активність силденафілу відносно ФДЕ5 у 4 000 разів перевершує йогоактивність відносно ФДЕ3 – цамф - специфічної фосфодієстерази, що регулюєскорочувальну активність міокарда. У деяких пацієнтів через 1 годину післяприйому препарату в дозі 100 мг виявлено легке порушення сприйняття кольору(синього \ зеленого) за допомогою тесту Farnsworth-Munsell 100; через 2 годинипісля прийому препарату ці зміни зникали. Передбачуваним механізмом порушенняколірного зору вважають пригнічення ФДЕ6, що бере участь у процесі передачісвітла в сітківці. Результати дослідження in vinto свідчать, що ефектсилденафілу на ФДЕ6 у 10 разів поступається перед його активністю відносно ФДЕ5.Сілагра не впливає на гостроту зору і контрастність сприйняття.
Фармакокінетика. Препарат швидко всмоктується після прийому внутрішньо.Концентрація препарату в плазмі крові після перорального прийому натще досягаємаксимального значення протягом 30-120 хв (у середньому 60 хв). Абсолютнабіодоступність при прийомі внутрішньо становить в середньому 41% (25-63%).Фармакокінетика силденафілу при прийомі внутрішньо в дозах, що рекомендуються(25-100 мг), є лінійною. При прийомі силденафілу в сполученні з жирною їжеюшвидкість всмоктування знижується, період досягнення максимальної концентраціїзбільшується на 60 хв, а максимальна концентрація в плазмі крові знижується усередньому на 29%. Обсяг розподілу силденафілу в рівноважному стані становить всередньому 105 л/кг. Силденафіл і його основний циркулюючий N-десметиловийметаболіт приблизно на 96% зв’язуються з білками плазми крові. Зв’язування збілками не залежить від концентрації препарату. У здорових добровольців, щоодержували силденафіл одноразово по 100 мг, менш 0,0002% (у середньому 188 нг)дози виявляли в спермі через 90 хв після прийому. Одноразовий прийомсилденафілу внутрішньо в дозі 100 мг не супроводжувався зміною рухливості чиморфології сперматозоїдів.
Силденафіл метаболізується головним чином під дією CYP3А9 (основнийшлях) та CYP2C9 (неосновний шлях) мікросомальних ізоферментів печінки. Основнийциркулюючий метаболіт утворюється в результаті N-десметилюрування силденафілу.За селективністю дії на ФДЕ5 метаболіт відповідний силденафілу, а йогоактивність відносно ФДЕ5 становить приблизно 50% активності самого препарату.Концентрація метаболіту в плазмі крові становить приблизно 40% від складовоїсилденафілу. N-десметилметаболіт піддається подальшому метаболізму;термінальний період його напіввиведення – близько 4 год. Загальний кліренссилденафілу з організму дорівнює 41 л/г, а термінальний період напіввиведення –3-5 год. Після прийому внутрішньо введений силденафіл виводиться у виглядіметаболітів в основному з калом (близько 80% введеної дози) і меншою мірою - ізсечею (близько 13% введеної дози).
У здорових добровольців від 65 років і старше кліренс силденафілузнижений, а концентрація вільної лікарської речовини в плазмі крові приблизнона 40% перевищує рівень його у здорових добровольців молодого віку (18-45років). Однак аналіз даних щодо безпеки виявив, що вік не впливає на частотунегативних побічних ефектів.
У добровольців з легкою (кліренс креатиніну 50-80 мол/хв) та помірною(кліренс креатиніну 30-49 мол/хв) нирковою недостатністю фармакокінетикасилденафілу після одноразового прийому внутрішньо у дозі 50 мг не змінювалась.У добровольців з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30мол/хв) кліренс силденафілу знижувався, що призводило до збільшення AUC (100%)та максимальної концентрації (80%) у плазмі крові порівняно з такими у здоровихдобровольців.
Показання для застосування. Порушення ерекції.
Спосіб застосування та дози. Приймають внутрішньо. Дорослим призначаютьу дозі 50 мг за 1 год до статевого акту. З урахуванням ефективності тапереносимості дозу можна підвищити до 100 мг чи знизити до 25 мг. Максимальнадоза, що рекомендується, становить 100 мг 1 раз на добу.
Для людей літнього віку і хворих з тяжким ступенем нирковоїнедостатності (кліренс креатиніну менше 30 мол/хв) чи з порушеною функцієюпечінки початкова доза повинна становити 25 мг. З урахуванням ефективності іпереносимості дозу можна підвищити до 100 мг.
Побічна дія. Препарат добре переноситься. Найбільш імовірніголовний біль, припливи крові, запаморочення, диспептичні реакції, закладеністьноса, минуще порушення зору (головним чином зміна сприйняття кольору об’єктів,а також посилене сприйняття світла і затуманення зору).
Протипоказання. Підвищена чутливість до компонентів препарату;одночасне застосування донаторів NO чи нітратів у будь-яких формах; тяжкізахворювання серцево-судинної системи, тяжка ниркова недостатність, недавноперенесений інсульт або інфаркт міокарда, спадкові дегенеративні захворюваннясітківки, такі як пігментація сітківки.
Препарат не призначають дітям, жінкам; пацієнтам, для яких сексуальнаактивність небажана.
Передозування. Підсилення побічних ефектів. Терапія -симптоматична. Діаліз неефективний.
Особливості застосування. Для діагностики порушень ерекції, визначенняможливих їх причин і вибору адекватного лікування необхідно зібрати повниймедичний анамнез і провести ретельне фізичне обстеження пацієнта.
Сексуальна активність становить визначений ризик за наявностізахворювань серцево-судинної системи. У зв’язку з цим перед початком лікуванняз приводу порушень ерекції необхідно провести кардіологічне обстеження хворого.Після широкого впровадження препарату в практику надходили повідомлення про серйозніпорушення з боку серцево-судинної системи, що включали стенокардію, інфарктміокарда, раптову коронарну смерть, шлункові аритмії, геморагічний інсульт,минущу ішемію, артеріальну гіпер- або гіпотензію. Загалом зазначені випадкирозвивалися під час або відразу після сексуальної активності. У більшостіпацієнтів, але не у всіх, мали місце фактори ризику розвитку захворюваньсерцево-судинної системи.
Препарати, призначені для лікування порушень ерекції, з обережністюпризначають хворим з анатомічною деформацією статевого члена, наприклад приангуляції, кавернозному фіброзі (хвороба Пейроні), та особам із захворюваннями,які сприяють розвитку пріапізму (серпоподібно-клітинна анемія, множинна мієломачи лейкоз).
Даних про безпеку застосування Сілагри при пептичній виразці тагеморагічному діатезі немає, в зв’язку з чим препарат хворим з даною патологієюпризначають з обережністю.
У невеликої кількості хворих на спадкоємний пігментний ретинітвідмічені спадкоємні порушення фосфодіестераз сітківки. Дані про безпекузастосування Сілагри хворим на пігментний ретиніт відсутні.
Силденафіл не призначають особам, які не досягли 18-річного віку.
Оскільки під час клінічних випробувань силденафілу спостерігалисязапаморочення і порушення зору, не слід керувати транспортом і працювати зпотенційно небезпечними механізмами до з’ясування індивідуальної реакції напрепарат.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Безпека і ефективність застосування Сілагрив комбінації з іншими засобами, призначеними для лікування порушення ерекції,не вивчали, тому подібні комбінації використовувати не рекомендується.
Інгібітори ізоформ 3А4 та 2С9 цитохрому Р450 можуть зменшувати кліренссилденафілу.
Одночасне призначення силденафілу та ритонавіру, високоспецифічногоінгібітора Р450, не рекомендується. Одночасний прийом інгібітору протеаз ВІЛритонавіру на стадії однакової концентрації (500 мг 2 рази на добу) ізсилденафілом (100 мг одноразово) призводить до 300% підвищення (у 4 рази)максимальної концентрації силденафілу в плазмі крові і 1 000% (в 11 разів)збільшення AUC силденафілу.
Циметидин у дозі 800 мг, який є неспецифічним інгібітором CYP3A4, приодночасному прийомі з Сілагрою спричинював підвищення концентрації силденафілув плазмі крові на 56% у здорових добровольців.
Популяційний фармакокінетичний аналіз результатів клінічногодослідження продемонстрував зниження кліренсу силденафілу при одночасномузастосуванні інгібіторів CYP3A4 (таких як кетоконазол, еритроміцин, циметидин),однак частота побічних ефектів у цих пацієнтів не підвищувалася.
Одноразовий прийом антациду (магнію\алюмінію гідроксиду) не впливав набіодоступность Сілагри.
За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, інгібітори CYP2C9(толбутамід, варфарин) або CYP2D6 (селективні інгібітори зворотного нейрональногозахоплення серотоніну, трициклічні антидепресанти), тіазиди і тіазидоподібнідіуретики, петльова і калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, антагоністикальцію, блокатори β-адренорецепторів і індуктори метаболізму CYH450(рифампіцин, барбітурати) не впливали на фармакокінетику силденафілу.
Силденафіл є слабким інгібітором ізоферментів цитохрому Р-450-1Ф2,2С9,2С19, 2D6, 2E1 і 3А4 ( ИК50 >150 мкмоль). При застосуваннісилденафілу в дозах, що рекомендуються, максимальна концентрація його в плазмі кровістановить близько 1 мкмоль, тому малоймовірно, що Сілагра здатна вплинути накліренс субстаторів цих ізоферментів.
Ознак істотної взаємодії з толбутамідом у дозі 250 мг або варфарином удозі 40 мг, що метаболізуються CYP2C9, не виявлено.
Сілагра в дозі 50 мг не спричинювала додаткового збільшення часукровотечі при прийомі ацетилсаліцилової кислоти в дозі 150 мг.
Сілагра (50 мг) не підсилювала гіпотензивної дії алкоголю у здоровихдобровольців при максимальному рівні алкоголю в крові в середньому 80 мг\дл.
У хворих на артеріальну гіпертензію ознак взаємодії Сілагри (100 мг) замлодипіном не виявлено. Середнє додаткове зниження АТ у положенні лежачи(систолічного – на 8 мм рт.ст., діастолітичного – на 7 мм рт.ст.) булопорівняно з таким при прийомі однієї Сілагри у здорових добровольців. Дані пробезпеку застосування свідчать про відсутність розходжень характеру побічнихефектів у хворих, що одержали Сілагру в сполученні з антигіпертензивнимизасобами і без них.
Дослідження тромбоцитів людини in vitro свідчать про те, що силденафілпідсилює антиагрегаційний ефект натрію нітропрусиду (донатору NO).
Препарат підсилював гіпотензивну дію нітратів при проведенні гостроїпроби і при тривалому застосуванні останніх, у зв’язку з чим застосуванняСілагри в сполученні з нітрацитами чи донаторами NO протипоказано.
Умови та термін зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці, в сухому місціпри температурі до 30 0С. Зберігати у недоступному для дітей місці.Термін придатності - 3 роки.