ІНСТРУКЦІЯ
длямедичного застосування препарату
СИЛДЕНАФІЛ-25
СИЛДЕНАФІЛ-50
СИЛДЕНАФІЛ-100
(SILDENAFIL-25)
(SILDENAFIL-50)
(SILDENAFIL-100)
Загальнахарактеристика:
міжнародна та хімічна назви: Sildenafil;цитрат 1-[(3-(6.7-дигідро-1метил-7-оксо-3-пропіл-1Н-піразоло[4,3-a]піримідин-5-іл)-4-етоксифеніл]сульфоніл]піперазину;
основні фiзико-хімічнівластивості: таблетки блакитного кольору, круглої,двоопуклої форми, вкриті оболонкою;
склад: 1 таблетка міститьсилденафілу цитрату у перерахуванні на силденафіл 25, 50 або 100 мг;
допоміжні речовини: целюлозамікрокристалічна, гідроген фосфату кальцію, натрію кроскармелоза, лактоза,повідон (К-30), магнію стеарат, барвник Opadry 03B 50847 блакитний, макроголь400.
Форма випуску.Таблетки,вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтичнагрупа. Засоби, що застосовуются при еректильній дисфункції.
Код АТС G04B ЕОЗ.
Фармакологічнівластивості.
Фармакодинаміка. Пероральний препаратдля лікування порушень ерекції. Відновлює порушену здатність до ерекції ізабезпечує природну відповідь на сексуальне збудження. Фізіологічний механізмерекції статевого члена полягає у вивільненні оксиду азоту (NO) у кавернозномутілі при сексуальній стимуляції. Оксид азоту активує фермент гуанілатциклазу,що призводить до підвищення рівня цГМФ, розслаблення гладеньких м’язівкавернозного тіла і посилення кровотоку у статевому члені.
Силденафіл є потужнимі селективним інгібітором цГМФ-специфічної фосфодіестерази типу 5 (ФДК 5), яказабезпечує розпад цГМФ у кавернозному тілі. Cилденафіл виявляє периферичнуеректильну дію. Силденафіл не чинить прямої розслаблюючої дії на ізольованекавернозне тіло, однак посилює релаксуючу дію NO у тканині кавернозного тіла.При активації шляху NO/цГМФ, що спостерігається при сексуальному збудженні,пригнічення ФДЕ 5 під впливом силденафілу призводить до підвищення рівня цГМФ укавернозному тілі. Через це для досягнення сприятливого фармакологічного ефектупрепарату необхідна адекватна сексуальна стимуляція.
При одноразовомуприйомі внутрішньо в дозах до 100 мг у здорових добровольців препарат невикликав клінічно значущих змін ЕКГ. Максимальне зниження систолічного AT, уположенні лежачи, при застосуванні препарату внутрішньо в дозі 100 мг становилов середньому 8.4 мм рт.ст. Відповідне зниження діастолічного AT у положеннілежачи, становило 5,5 мм рт.ст. Зниження АТ пояснюється вазодилатуючим ефектомсилденафілу, можливо, за рахунок підвищення рівня цГМФ у гладеньких м''язахсудин.
Активність силденафілуin vitro щодо ФДЕ 5 у10-10000 разів перевищує його активність порівняно з іншими ізоформамифосфодіестерази (ФДЕ за типами 1, 2, 3, 4 та 6). Зокрема, активністьсилденафілу щодо ФДЕ 5 у 4000 раз перевищує його активність щодо ФДЕ 3 -цАМФ-специфічної фосфодіестерази, яка регулює скорочувальну активністьміокарда. У деяких пацієнтів через 1 год після прийому препарату в дозі 100 мгвиявлено легке, минуще порушення кольоровідчуття (синього/зеленого) задопомогою тесту Frаnsworth-Munsell 100; через 2 год після прийому препарату цепорушення минало. Припускають, що механізмом такого порушення зору єпригнічення ФДЕ 6, яка бере участь у процесі передачі світла в сітківці.Результати дослідження in vitro свідчать, що ефект силденафілу на ФДЕ 6 у 10 разівпоступається його активності щодо ФДЕ 5. Препарат не впливає на гостроту зору іконтрастність сприйняття.
Фармакокінетика. Препаратшвидко всмоктується після прийому внутрішньо. Концентрація препарату в плазмікрові після перорального прийому натще досягає максимального значення протягом30 - 120 хв (в середньому 60 хв). Абсолютна біодоступність при прийомівнутрішньо становить в середньому 41% (25 - 63%). Фармакокінетика препарату приприйомі внутрішньо в рекомендованих дозах (25 - 100 мг) є лінійною. При прийомісилденафілу разом з жирною їжею швидкість всмоктування знижується, періоддосягнення максимальної концентрації збільшується на 60 хв, а максимальнаконцентрація у плазмі крові знижується в середньому на 29%. Об''єм розподілусилденафілу в рівноважному стані становить в середньому 105 л/кг. Силденафіл тайого основний циркулюючий М-десметиловий метаболіт приблизно на 96% зв''язуєтьсяз білками плазми крові. Зв''язування з білками не залежить від концентраціїпрепарату. У здорових добровольців, які одержували препарат одноразово по 100мг, менше 0,0002% (в середньому 188 мг) дози виявляли у спермі через 90 хвпісля прийому. Одноразовий прийом препарату внутрішньо у дозі 100 мг несупроводжувався зміною рухливості або морфології сперматозоїдів.
Силденафілметаболізується переважно під впливом CYP3A4 (основний шлях) та CYP2C9(неосновний шлях) мікросомольних ізоферментів печінки. Основний циркулюючийметаболіт утворюється внаслідок N-десметилювання силденафілу. За селективністюдії на ФДЕ метаболіт можна співставити з силденафілом, а його активність щодоФДЕ 5 становить приблизно 50% активності самого препарату. Концентраціяметаболіту у плазмі крові становить приблизно 40% від такої у силденафілі.N-десметилметаболіт піддається подальшому метаболізму; термінальний період йогонапіввиведення - приблизно 4 год. Загальний кліренс силденафілу з організмудорівнює 41 л/год, а термінальний період напіввиведення – 3 - 5 год. Післяприйому внутрішньо силденафіл виводиться у вигляді метаболітів переважно зкалом (майже 80% введеної дози) і меншою мірою з сечею (приблизно 13% уведеноїдози).
У здоровихдобровольців віком 65 років і старше кліренс силденафілу знижений, аконцентрація вільної лікарської речовини у плазмі крові приблизно на 40%перевищує рівень його у здорових добровольців молодшого віку (18 - 45 років).Проте, аналіз даних про безпечність показав, що вік не впливає на частотунегативних побічних ефектів.
В осіб з легкою(кліренс креатиніну 50 - 80 мл/хв) та помірною (кліренс креатину 30 - 49 мл/хв)нирковою недостатністю фармакокінетика силденафілу після одноразового прийомувнутрішньо у дозі 50 мг не змінювалася. В осіб з тяжкою нирковою недостатністю(кліренс креатиніну <30 мл/хв) кліренс силденафілу знижувався, що призводилодо збільшення AUC (100 %) та максимальної концентрації (88%) у плазмі кровіпорівняно з такими у здорових добровольців.
Показання длязастосування. Порушення ерекції.
Спосібзастосування та дози. Приймають внутрішньо. Призначають у дозі 50 мгза 1 год до статевого акту. З урахуванням ефективності та переносимості дозуможна підвищити до 100 мг або знизити до 25 мг. Максимальна рекомендована дозастановить 100 мг 1 раз на добу.
В осіб похилого віку та хворих з тяжким ступенем ниркової недостатності(кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) або з порушеною функцією печінки початковадоза становить 25 мг. З урахуванням ефективності та переносимості дозу можнапідвищити до 50-100 мг.
Побічна дія. Препаратпереноситься добре. Найвірогіднішими побічними ефектами є головний біль,припливи крові, запаморочення, диспептичні реакції, закладеність носа, минущіпорушення зору (головним чином зміни кольоровідчуття об''єктів, а такожпосилення сприйняття світла й затуманення зору); при застосуванні препарату удозах, що перевищували рекомендовані, небажані явища були подібними довідзначених вище, однак реєструвалися частіше. Відзначені міалгія та випадкипріапізму, артралгія, люмбалгія, безсоння, схильність до інфекцій сечовивіднихшляхів, тривала ерекція (більше 4 годин).
Протипоказання.Підвищеначутливість до компонентів препарату; одночасне вживання донаторів NO абонітратів у будь-яких формах; дитячий вік до 18 років.
Передозування.
Симптоми: відчуття жару,запаморочення, головний біль, порушення зору, зниження артеріального тиску,нудота, блювання.
У разі передозуванняпроводять стандартне симптоматичне лікування. Застосування діалізу, напевно, незбільшує кліренс силденафілу, оскільки останній активно зв''язується з білкамиплазми й не виводиться з сечею.
Особливостізастосування. Для діагностики порушень ерекції, визначення їх можливихпричин та вибору адекватного лікування необхідно зібрати повний медичнийанамнез і провести ретельне фізичне обстеження пацієнта. Сексуальна активністьстановить певний ризик за наявності захворювань серцево-судинної системи. Черезце перед початком лікування з приводу порушень ерекції необхідне кардіологічнеобстеження хворого. Після широкого впровадження препарату в практику надійшлиповідомлення про серйозні порушення з боку серцево-судинної системи, яківключали стенокардію, інфаркт міокарда, раптову коронарну смерть, шлуночковіаритмії, геморагічний інсульт, минущу ішемію, артеріальну гіпер- абогіпотензію. Вказані випадки переважно розвивалися під час або відразу післясексуальної активності. У більшості пацієнтів спостерігалися фактори ризикурозвитку захворювань серцево-судинної системи.
Препарати, призначенідля лікування порушень ерекції, з обережністю застосовують у хворих занатомічною деформацією статевого члена, наприклад при ангуляції, кавернозномуфіброзі (хвороба Пейроні) та в осіб із захворюваннями, що сприяють розвиткупріапізму (серпоподібно-клітинна анемія, множинна мієлома або лейкоз).
Відомості про застосування препарату при пептичній виразці тагеморагічному діатезі відсутні, із-за чого препарат хворим з такою патологієюпризначають з обережністю.
У невеликої кількостіхворих зі спадковим пігментним ретинітом відзначені спадкові порушенняфосфодіестераз сітківки. Відомості про застосування препарату у хворих зпігментним ретинітом відсутні, тому препарат у них слід застосовувати зобережністю.
Препарати, призначенідля лікування порушень ерекції, не слід призначати чоловікам, для якихсексуальна активність небажана (тяжкі захворювання серцево-судинної системи).
Оскільки під часклінічних випробувань силденафілу спостерігалися запаморочення та порушеннязору, не слід керувати транспортом та працювати з потенційно небезпечнимимеханізмами до з‘ясування індивідуальної реакції на препарат.
З обережністю слідзастосовувати препарат при артеріальній гіпотензії, захворюваннях нирок тапечінки.
Взаємодія зіншими лікарськими засобами. Безпека та ефективність застосування препарату укомбінації з іншими засобами, призначеними для лікування порушень ерекції, невивчалися, тому подібні комбінації застосовувати не рекомендується.
Одночасне призначеннясилденафілу та ритонавіру, високо специфічного інгібітора Р-450, нерекомендується. Одночасний прийом інгібітора протеаз ВІЛ ритонавіру на стадіїрівноважної концентрації (500 мг 2 рази на добу) з силденафілом (100 мгодноразово) призводить до 300% підвищення (у 4 рази) максимальної концентраціїсилденафілу в плазмі крові та 1000% (у 11 разів) збільшення AUC силденафілу.
Циметидин у дозі 800мг, що є неспецифічним інгібітором CYP3A4, при одночасному прийомі з препаратомспричиняв підвищення концентрації силденафілу в плазмі крові на 56% у здоровихдобровольців. Популяційний фармакокінетичний аналіз результатів клінічногодослідження продемонстрував зниження кліренсу силденафілу при одночасномузастосуванні інгібіторів CYP3A4 (таких, як кетоконазол, еритроміцин,циметидин).
Одноразовий прийом антациду (магнію/алюмінію гідроксиду) не впливав набіодоступність препарату.
За данимипопуляційного фармакокінетичного аналізу інгібітори CYP2C9 (толбутамід,варфарин), CYP2D6 (селективні інгібітори зворотного нейронального захопленнясеротоніну, трициклічні антидепресанти), тіазиди й тіазидоподібні діуретики,петльові та калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, антагоністи кальцію,блокатори b-адренорецепторів та індуктори метаболізму CYP450 (рифампіцин,барбітурати) не впливали на фармакокінетику силденафілу. Препарат є слабкимінгібітором ізоферментів цитохрому Р-450-1А2. 2С9. 2С''І9. 2D6, 2Е1 та ЗА4(ІК5о>150 мкмоль). При застосуванні силденафілу у рекомендованих дозахмаксимальна концентрація його у плазмі крові становить майже 1 мкмоль, тому ємалоймовірним, що силденафіл здатний впливати на кліренс субстратів цихізоферментів.
Ознак істотноївзаємодії з толбутамідом у дозі 250 мг або варфарином у дозі 40 мг, якіметаболізуються CYP2C9, не виявлено.
Препарат (50 мг) непосилював гіпотензивної дії алкоголю у здорових добровольців при максимальному рівніалкоголю в крові в середньому 80 мг/дл. У хворих на артеріальну гіпертензіюознак взаємодії препарату (100 мг) з амлодипіном не виявлено. Середнє додатковезниження AT у положенні лежачи (систолічного - на 8 мм рт.ст., діастолічного -на 7 мм рт.ст.) було подібним до такого при прийомі однієї таблетки препарату уздорових добровольців. Дані про безпеку застосування свідчать про відсутністьвідмінностей у характері побічних ефектів у хворих, які одержували препаратразом з антигіпертензивними препаратами і без них.
Силденафіл підвищуєгіпотензивний ефект нітратів. Застосування його з нітратами та донаторами NОпротипоказане.
Умови татермін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей, сухому,захищеному від світла місці при температурі від 15 до 25°С.
Термін придатності - 2роки.