ІНСТРУКЦІЯ
для медичногозастосування
НОВІГРА
(NOVYGRA)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: sildenafil; цитрат1-[[3-(6,7-дигідро-1-метил-7-оксо-3-пропіл-1Н-піразоло[4,3-α]піримідин-5-іл)4-етоксифеніл]сульфоніл]піперазину;
основні фізико-хімічні властивості: таблетки блакитного кольору, ромбоподібноїформи, вкриті оболонкою, з відбитком на одному боці 25, або, 50, або 100;
склад: 1 таблетка містить силденафілу цитрату у перерахуванні на силденафіл25, 50 або 100 мг;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, титанудіоксид, лак кольору індигокармін, крохмаль, кремнію діоксид колоїдний,гідроксипропіл-метилцелюлоза, тальк очищений, натрію крохмальгліколят, оліярицинова.
Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Засоби, що застосовуються при порушенні ерекції.
Код АТС G04В Е03.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Новігра – препарат для лікування порушень ерекції.Відновлює порушену здатність до ерекції й забезпечує природну відповідь насексуальне збудження. Фізіологічний механізм ерекції статевого члена полягає увивільненні оксиду азоту (NO) у кавернозному тілі при сексуальній стимуляції.Оксид азоту активує фермент гуанілатциклазу, що призводить до підвищення рівняцГМФ, розслаблення гладеньких м’язів кавернозного тіла й посилення кровотоку устатевому члені.
Активна речовина – силденафіл - є потужним і селективним інгібіторомцГМФ-специфічної фосфодіестерази типу 5 (ФДЕ), яка забезпечує розпад цГМФ укавернозному тілі. Силденафіл не чинить прямої розслаблювальної дії наізольоване кавернозне тіло, однак посилює релаксуючу дію NO у тканинікавернозного тіла. При активації шляху NO/цГМФ, що спостерігається присексуальному збудженні, пригнічення ФДЕ 5 під впливом силденафілу призводить допідвищення рівня цГМФ у кавернозному тілі. Через це для досягнення сприятливогофармакологічного ефекту Новігри необхідна адекватна сексуальна стимуляція.
При одноразовому прийомі Новігри внутрішньо у дозах до 100 мг уздорових добровольців препарат не спричиняв клінічно значущих змін ЕКГ.Максимальне пониження систолічного артеріального тиску у положенні пацієнталежачи при застосуванні препарату внутрішньо у дозі 100 мг становило всередньому 8,4 мм рт.ст. Відповідне зниження діастолічного артеріального тискуу положенні лежачи становило 5,5 мм рт.ст. Зниження артеріального тискупояснюється вазодилатуючим ефектом силденафілу, можливо, за рахунок підвищеннярівня цГМФ у гладеньких м’язах судин.
Активність силденафілу in vitro щодо ФДЕ 5 у 10 - 10000 разів перевищуєйого активність порівняно з іншими ізоформами фосфодіестерази (ФДЕ за типами 1,2, 3, 4 та 6). Зокрема, активність силденафілу щодо ФДЕ 5 у 4000 разівперевищує його активність щодо ФДЕ 3- цАМФ-специфічної фосфодіестерази, якарегулює скорочувальну активність міокарда. У деяких пацієнтів через 1 год післяприйому препарату в дозі 100 мг виявлено легке, минаюче порушеннякольоровідчуття (синього/зеленого) за допомогою тесту Fransworth-Munsell 100;через 2 год після прийому препарату це порушення минало. Припускають, щомеханізмом такого порушення зору є пригнічення ФДЕ 6, яка бере участь у процесіпередачі світла у сітківці. Результати дослідження in vitro свідчать, що ефектсилденафілу на ФДЕ 6 у 100 разів поступається його активності щодо ФДЕ 5.Новігра не впливає на гостроту зору й контрастність сприйняття.
Фармакокінетика. Препарат швидко всмоктується після прийому внутрішньо.Концентрація силденафілу в плазмі крові після перорального прийому натщедосягає максимального значення протягом 30 - 120 хв. (в середньому 60 хв.).Абсолютна біодоступність при прийомі внутрішньо становить в середньому 41% (25- 63%). Фармакокінетика Новігри при прийомі внутрішньо у рекомендованих дозах(25 - 100 мг) є лінійною. При прийомі Новігри разом з жирною їжею швидкістьвсмоктування знижується, період досягнення максимальної концентраціїзбільшується на 60 хв., а максимальна концентрація у плазмі крові знижується всередньому на 29%. Об’єм розподілу силденафілу у рівноважному стані становить усередньому 105 л/кг. Силденафіл та його основний циркулюючий М-десметиловийметаболіт приблизно на 96% зв’язується з білками плазми крові. Зв’язування збілками не залежить від концентрації препарату. У здорових добровольців, якіодержували Новігру одноразово по 100 мг, менше 0,0002% (у середньому 188 нг)дози виявляли у спермі через 90 хв. після прийому. Одноразовий прийом Новігривнутрішньо у дозі 100 мг не супроводжувався зміною рухливості або морфологіїсперматозоїдів.
Силденафіл метаболізується переважно під впливом СYР3А4 (основний шлях)та СYР2С9 (неосновний шлях) мікросомальних ізоферментів печінки. Основнийциркулюючий метаболіт утворюється внаслідок N-десметилювання силденафілу. Заселективністю дії на ФДЕ метаболіт можна порівняти з силденафілом, а йогоактивність щодо ФДЕ 5 становить приблизно 50% активності самого препарату.Концентрація метаболіту у плазмі крові становить майже 40% від такої усилденафілу. N-десметилметаболіт піддається подальшому метаболізму;термінальний період його напіввиведення – приблизно 4 год. Загальний кліренссилденафілу з організму дорівнює 41 л/год, а термінальний період напіввиведення– 3 - 5 год. Після прийому внутрішньо або внутрішньовенного введення силденафілвиводиться у вигляді метаболітів переважно з калом (десь 80% введеної дози) іменшою мірою з сечею (майже 13% введеної дози).
У здорових добровольців віком 65 років і старше кліренс силденафілу єпониженим, а концентрація вільної лікарської речовини у плазмі крові приблизнона 40% перевищує рівень його у здорових молодих добровольців (18 - 45 років).Однак, аналіз даних щодо безпечності показав, що вік не впливає на частотунегативних побічних ефектів.
У добровольців з легкою (кліренс креатиніну 50 - 80 мл/хв) та помірною(кліренс креатиніну 30 - 49 мл/хв) нирковою недостатністю фармакокінетикаНовігри після однократного прийому внутрішньо у дозі 50 мг не змінювалася. Удобровольців з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв)кліренс силденафілу знижувався, що призводило до збільшення AUC (100%) тамаксимальної концентрації (88%) у плазмі крові порівняно з такими у здоровихдобровольців.
Показання для застосування. Порушення ерекції.
Спосіб застосування та дози. Препарат призначають внутрішньо у дозі 25або 50 мг за 1 годину до статевого акту. З урахуванням ефективності тапереносимості дозу можна підвищити до 100 мг. Максимальна рекомендована дозастановить 100 мг 1 раз на добу.
У осіб похилого віку та хворих з тяжким ступенемниркової недостатності (кліренс креатиніну менше за 30 мл/хв) або з порушеноюфункцією печінки початкова доза становить 25 мг. З урахуванням ефективності тапереносимості дозу можна підвищити до 100 мг.
Побічна дія. Препарат переноситься добре. Найвірогіднішимипобічними ефектами є головний біль, припливи крові, запаморочення, диспептичніреакції, закладеність носа, минущі порушення зору (головним чином, зміникольоросприйняття об’єктів, а також посилення сприйняття світла й затуманеннязору); при застосуванні препарату у дозах, що перевищували рекомендовані,небажані явища були подібними до відзначених вище, однак реєструвалися частіше.Відзначені міалгія та випадки пріапізму.
Протипоказання. Підвищена чутливість до компонентів препарату;одночасне застосування донаторів NO або нітратів у будь-яких формах; дитячийвік (до 14 років).
Передозування. У дослідженнях на здорових добровольцях приоднократному прийомі препарату у дозах до 800 мг негативні явища були подібнимидо таких при прийомі Новігри у найнижчих дозах, але зустрічалися частіше. Уразі передозування проводять стандартне симптоматичне лікування. Застосуваннядіалізу, певно, не збільшує кліренс силденафілу, оскільки останній активнозв’язується з білками плазми й не виводиться з сечею.
Особливості застосування. Для діагностики порушень ерекції, визначенняїх можливих причин та вибору адекватного лікування необхідно зібрати повниймедичний анамнез та провести ретельне фізичне обстеження пацієнта. Сексуальнаактивність становить певний ризик за наявності захворювань серцево-судинноїсистеми. Через це перед початком лікування з приводу порушень ерекції необхіднекардіологічне обстеження хворого. Після широкого впровадження препарату впрактику надійшли повідомлення про серйозні порушення з боку серцево-судинноїсистеми, які включали стенокардію, інфаркт міокарда, раптову коронарну смерть,шлуночкові аритмії, геморагічний інсульт, минаючи ішемію, артеріальну гіпер-або гіпотензію. Вказані випадки переважно розвивалися під час або відразу післясексуальної активності. У більшості пацієнтів, але не у всіх були наявніфактори ризику розвитку захворювань серцево-судинної системи.
Препарати, призначені для лікування порушенняерекції, з обережністю застосовують у хворих з анатомічною деформацієюстатевого члена, наприклад, при ангуляції, кавернозному фіброзі (хворобаПейроні) та в осіб із захворюваннями, що сприяють розвитку приапізму(серпоподібно-клітинна анемія, множинна мієлома або лейкоз).
Відомостей про безпечність застосування Новігри припептичній виразці та геморагічному діатезі не існує, через що препарат хворим зтакою патологією призначають з обережністю.
У невеликої кількості хворих зі спадковим пігментнимретинітом відзначені спадкові порушення фосфодіестераз сітківки. Відомостей пробезпечність застосування Новігри у хворих з пігментним ретинітом відсутні, томупрепарат у них слід застосовувати з обережністю.
Препарати, призначені для лікування порушеньерекції, не слід призначати чоловікам, для яких сексуальна активність небажана.
Оскільки під час клінічних випробувань силденафілуспостерігалися запаморочення та порушення зору, не слід керувати транспортом тапрацювати з потенційно небезпечними механізмами до з’ясування індивідуальноїреакції на препарат.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Безпечність та ефективність застосуванняпрепарату у комбінації з іншими засобами, призначеними для лікування порушеньерекції, не вивчалися, тому подібні комбінації застосовувати не рекомендується.
Одночасне призначення силденафілу та ритонавіру,високоспецифічні інгібітори Р-450, не рекомендується. Одночасний прийомінгібітора протеаз ВІЛ ритонавіру на стадії рівноважної концентрації (500 мг 2рази на добу) з силденафілом (100 мл однократно) призводить до 300% підвищення(у 4 рази) максимальної концентрації силденафілу у плазмі крові та 1000% (111разів) збільшення AUC силденафілу.
Циметидин у дозі 800 мг, що є неспецифічнимінгібітором CYP3A4, при одночасному прийомі з Новігрою, спричиняв підвищенняконцентрації силденафілу в плазмі крові на 56% у здорових добровольців.Популяційний фармакокінетичний аналіз результатів клінічного дослідженняпродемонстрував зниження кліренсу силденафілу при одночасному застосуванніінгібіторів CYP3A4 (таких як кетоконазол, еритроміцин, циметидин), однакчастота побічних ефектів у цих пацієнтів не збільшилася.
Одноразовий прийом антациду (магнію/алюмініюгідроксиду) не впливав на біодоступність Новігри.
За даними популяційного аналізу інгібітори CYP2С9(толбутимід, варфарин), CYP2D6 (селективні інгібітори зворотного нейрональногозахоплення серотоніну, трициклічні антидепресанти), тіазиди й тіазидоподібнідіуретики, петльові та калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, антагоністикальцію, блокатори β-адренорецепторів та індуктори метаболізму CYP450(рифампіцин, барбітурати) не чинили вплив на фармакокінетику силденафілу. Призастосуванні силденафілу у рекомендованих дозах максимальна концентрація його уплазмі крові становить десь 1 мкмоль, тому малоймовірно, що Новігра здатнавпливати на кліренс субстратів цих ізоферментів.
Ознак істотної взаємодії з толбутамідом у дозі 250мг або варфарином у дозі 40 мг, які метаболізують CYP2С9, не виявлено.
Новігра (50 мг) не посилювала гіпотензивної діїалкоголю у здорових добровольців при максимальному рівні алкоголю в середньому80 мг/дл. У хворих на артеріальну гіпертензію ознак взаємодії Новігри (100 мг)з амлодипіном не виявлено. Середнє додаткове зниження артеріального тиску уположенні лежачи (систолічного – 8 мм рт.ст., діастолічного – на 7 мм рт.ст.)наближалося до такого при прийомі однієї Новігри у здорових добровольців. Данінині про безпечність застосування свідчать про відсутність відмінностей ухарактері побічних ефектів у хворих, які одрежували Новігру разом зантигіпертензивними препаратами та без них.
Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей, сухому,захищеному від світла місці, при температурі 15 - 25°С. Термін придатності – 2роки.