основні фізико-хімічні властивості:

• прозорий розчин криваво-червоного кольору;

склад:

• 1 мл розчину містить 2 мг доксорубіцину гідрохлориду;

допоміжні речовини: натрію хлорид, кислота соляна, вода для ін’єкцій.

Форма випуску.

• Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група.

• Антинеопластичні засоби. Антрацикліни та споріднені

сполуки. Код АТС L01D B01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Експерименти на тваринах і клінічні дослідження довели антинеопластичну активність доксорубіцину, однак механізм його дії (як і інших антрациклінів) ще точно не з’ясований. Були висунуті припущення щодо трьох головних біохімічних механізмів дії доксорубіцину. Це інтеркаляція у ДНК, зв’язування з мембранами та метаболічна активація через відновлення.

Однією з головних причин неефективності лікування доксорубіцином та іншими антрациклінами є розвиток резистентності. Для подолання клітинної резистентності до доксорубіцину застосовуються антагоністи кальцію (наприклад верапаміл). Верапаміл інгібує повільні кальцієві канали і посилює клітинний захват доксорубіцину. На трьох клітинних лініях раку підшлункової залози було продемонстровано, що верапаміл потенціює цитотоксичну дію доксорубіцину in vitro. Слід зазначити, що при комбінованому застосуванні доксорубіцину і верапамілу спостерігаються тяжкі токсичні ефекти. Доксорубіцинол, головний метаболіт доксорубіцину, не впливає на внутрішньоклітинну акумуляцію і утримання доксорубіцину.

Фармакокінетика. Після внутрішньовенного введення препарату спостерігається швидкий кліренс доксорубіцину з плазми (період напіввиведення – 10 хвилин) і значне зв’язування з тканинами. Тривалість періоду напіввиведення термінальної фази становить приблизно 30 годин.

Доксорубіцин метаболізується з утворенням доксорубіцинолу і аглікону доксорубіцину, а потім кон’югує до глюкуроніду і сульфату. Ескретується доксорубіцин переважно з жовчю і фекаліями. Приблизно 10% дози виводиться нирками. Зв’язування доксорубіцину з протеїнами плазми становить 50-85%, об’єм розподілу – 800-3500 л/м2.

Доксорубіцин не абсорбується при пероральному вживанні. Він не проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр.

При порушеннях функції печінки кліренс доксорубіцину і його метаболітів може зменшуватися.

Показання для застосування.

• Саркома м’яких тканин, остеогенна саркома,

хвороба Ходжкіна та неходжкінська лімфома, гостра лімфобластна лейкемія, гостра мієлобластна лейкемія, рак щитовидної залози, рак молочної залози, рак яєчника, рак сечового міхура, дрібноклітинний рак легені, нейробластома.

Доксорубіцин також застосовується для лікування множинної мієломи, раку ендометрія, раку шийки матки, пухлин Вільмса, пухлин голови та шиї, раку шлунка, раку підшлункової залози, раку передміхурової залози, раку яєчка, раку печінки.

Доксорубіцин може застосовуватися внутрішньоміхурово для лікування поверхневого раку сечового міхура.

Спосіб застосування та дози.

• Доксорубіцин може вводитися шляхом

внутрішньовенних ін’єкцій тривалістю 2-5 хвилин або шляхом тривалих вливань після розбавлення 0,9% розчином хлориду натрію, 5% розчином глюкози або сумішшю 0,9% розчину хлориду натрію і 5% розчину глюкози.

При введенні препарату шляхом ін’єкцій спостерігаються вищі концентрації доксорубіцину у плазмі, що ймовірно збільшує ризик кардіотоксичних ефектів.

При введенні доксорубіцину слід запобігати паравенозній інфільтрації, яка може спричинити локальний некроз і тромбофлебіт.

Доксорубіцин не можна застосовувати інтратекально, внутрішньом’язово або підшкірно.

Доксорубіцин не слід змішувати з іншими лікарськими препаратами.

Дози для дорослих

Дози доксорубіцину визначаються з урахуванням виду пухлини, функції печінки пацієнта і супутньої хіміотерапії.

У разі монотерапії рекомендована доза доксорубіцину становить 60-75 мг/м2 поверхні тіла при введенні шляхом внутрішньовенних ін’єкцій один раз на три тижні. Також доксорубіцин можна вводити внутрішньовенно у дозі 20 мг/м2 три дні поспіль з повторенням курсів через три тижні.

Максимально припустима кумулятивна доза при монотерапії становить 550 мг/м2 поверхні тіла.

Дослідження показали, що при щотижневому введенні препарату ефективність терапії така ж сама, як і при введенні доксорубіцину кожні три тижні, проте кардіотоксичні ефекти спостерігаються рідше. Рекомендована доза при такій схемі лікування становить 20 мг/м2 щотижня, хоча об’єктивний ефект відмічається вже при дозах 6-12 мг/м2 поверхні тіла.

При застосуванні доксорубіцину в поєднанні разом з іншими цитотоксичними препаратами зі схожим профілем токсичності дози слід зменшувати.

Піс

Протипоказання.

Виражена мієлосупресія (наприклад унаслідок попередньої хіміотерапії).

Гостра серцева недостатність (наявна або в анамнезі).

Попереднє лікування доксорубіцином або даунорубіцином з введенням максимально припустимої кумулятивної дози.

Виразковий стоматит (йому може передувати відчуття печіння у роті). Повторення курсів лікування за наявності таких симптомів не рекомендується.

Вагітність і лактація.

Гіперчутливість до доксорубіцину, споріднених речовин або інших інгредієнтів препарату.

Доксорубіцин не можна застосовувати внутрішньоміхурово для лікування раку сечового міхура у пацієнтів зі стенозом уретри, які не можуть бути катетеризовані.

Доксорубіцин також не слід застосовувати внутрішньоміхурово за наявності у пацієнтів інвазивних пухлин, що проникли крізь стінку сечового міхура, при інфекціях сечового тракту або запальних процесах у сечовому міхурі.

  <

Особливості застосування.

• Лікування доксорубіцином має здійснюватися під

контролем лікаря, який має досвід застосування хіміотерапевтичних засобів. При терапії цитотоксичними препаратами, особливо комбінованій, порушується діяльність імунної системи і зростає ризик розвитку вторинних неопластичних захворювань (таких як вторинна гостра лейкемія з передлейкозною фазою або без неї).

Рекомендується, щоб принаймні перша фаза лікування доксорубіцином проходила в умовах стаціонару, оскільки в цей час пацієнти мають перебувати під ретельним наглядом. До початку лікування доксорубіцином і в процесі лікування необхідно контролювати результати функціональних печінкових тестів і головні гематологічні показники.

Нудота, блювання і запалення слизових оболонок часто мають дуже тяжкий характер і потребують відповідного лікування. Доксорубіцин не можна вводити внутрішньом’язово або підшкірно.

Екстравазація

Екстравазація доксорубіцину спричинює тяжкий і прогресуючий некроз тканин. Ознаками екстравазації є біль або печіння у місці внутрішньовенного введення препарату. У разі екстравазації слід негайно припинити введення і зробити ін’єкцію в іншу вену. До ураженого місця необхідно прикласти пакет з льодом. Є інформація про вживання з різним успіхом інших заходів (промивання фізіологічним розчином хлориду натрію, локальна інфільтрація кортикостероїдів або розчину бікарбонату натрію (8,4%), аплікації диметилсульфоксиду або 1% гідрокортизонового крему). У разі екстравазації слід проконсультуватися з фахівцем з пластичної хірургії стосовно необхідності широкого розтину ураженої ділянки.

Кардіотоксичність

Доксорубіцин є кардіотоксичною сполукою. Можливі тахікардія, зміни ЕКГ. Серцева недостатність може розвиватися раптово без попередніх ознак на ЕКГ як під час лікування доксорубіцином, так і через декілька тижнів після закінчення терапії. Вона може не піддаватися лікуванню.

Ризик розвитку кардіоміопатії поступово зростає при збільшенні доз.

Не рекомендується, щоб загальна кумулятивна доза доксорубіцину, яку пацієнт отримує протягом життя, перевищувала 450-550 мг/м2 поверхні тіла. При більших дозах значно зростає ризик розвитку необоротної застійної серцевої недостатності. При визначенні припустимої кумулятивної дози доксорубіцину слід враховувати попереднє або паралельне лікування іншими цитотоксичними препаратами (циклофосфамідом у високих дозах, іншими антрациклінами), а також променеву терапію медіастинальної зони.

Вік старше 70 або до 15 років, а також супутні хвороби серця слід розглядати як фактори ризику при визначенні доцільності терапії доксорубіцином.

При

Умови та термін зберігання.

• Зберігати при температурі 2-8°C в упаковці

виробника (для захисту від світла), у недоступному для дітей місці.

Термін придатності – 2 роки.

Набирати розчин з флаконів слід безпосередньо перед використанням. З мікробіологічної точки зору, розведений розчин слід використовувати негайно. Якщо розчин для інфузій не використовується відразу ж, за терміном і умовами його зберігання має стежити відповідальна особа. Період зберігання розчину звичайно не повинен перевищувати 24 години при температурі 2-8°C. Дослідження показали відсутність помітних змін у розведеному розчині доксорубіцину після зберігання його протягом 24 годин при температурі 2-8°C у захищеному або незахищеному від світла місці.