ІНСТРУКЦІЯ

для медичногозастосування препарату

Доксолік

(Doxolik)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: доксорубіцин;

основні фізико-хімічні властивості: прозора рідина червоно-оранжевого кольору;

склад: 1 мл розчину містить доксорубіцину гідрохлориду0,002 г;

допоміжні речовини: натрію хлорид, кислотихлористоводневої розчин, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні антибіотики. Антрацикліни таспорідненні сполуки. Код АТС L01DB01.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Препарат виявляє високу протипухлиннута протилейкозну дію. Точний механізм протипухлинної дії доксорубіцинузалишається нез’ясованим. Експериментальні дані свідчать про те, щодоксорубіцин утворює комплекс з ДНК за допомогою інтеркаляції між парамиазотистих основ, що приводить до пригнічення синтезу ДНК та РНК. Доксорубіцинпідлягає ферментативному перетворенню, внаслідок чого у клітині звільнюютьсявільні радикали; це може спричиняти розрив у ланцюгу ДНК, перешкоджаючи, такимчином, мітозу. Антрацикліни також мають здатність хелатоутворюватися з різнимиметалами, такими як мідь, цинк і залізо. Деякі з таких хелатних сполуквважаються цитотоксичними. Доксорубіцин також пригнічує синтез білків. Вінактивний в період усього клітинного циклу, включаючи інтерфазу.

Фармакокінетика. Після внутрішньовенного введеннядоксорубіцин швидко розподіляється у плазмі та в тканинах. Майже через 30секунд препарат виявляється в печінці, легенях, серці та нирках. Він непроникає крізь гематоенцефалічний бар’єр і не досягає вимірюваних концентрацій уЦНС.

Концентрації доксорубіцину та його метаболітів уплазмі знижуються трифазним способом. У першій фазі він швидко метаболізується,ймовірно за допомогою ефекту першого пасажу в печінці. Початковий періоднапіввиведення доксорубіцину становить 10 хвилин, другий період - 1-3 години.Остаточний період становить 30-40 годин та охоплює більше 70 % площі під кривою(AUC) препарату. Приблизно 40-50 % доксорубіцину та його активних метаболітівекскретується з жовчю та 5-10 % - із сечею. Більша частина препарату, якийекскретується протягом перших 24-48 годин після введення, виявляється у формідоксорубіцину або доксорубіцинолу, тоді як через 48 годин у сечі виявляютьсяголовним чином сульфати та глюкуроніди.

Показання для застосування. Саркоми м’яких тканин, остеогенні саркоми,саркома Юінга, рак молочної залози, рак легенів (особливо дрібноклітинний рак),рак щитовидної залози, мезотеліома, злоякісна тимома, рак стравоходу, ракшлунка, рак печінки та жовчних проток, рак підшлункової залози, інсулома,гепатоцелюлярний рак, рак ниркової миски та сечоводів, рак сечового міхура тауретри, рак нирок, герміногенна пухлина яєчка та яєчників, рак яєчників,пухлина Вільмса, нейробластома, ембріональна рабдоміосаркома, рак матковихтруб, рак тіла матки, саркома матки, рак піхви та шийки матки, ракпередміхурової залози, гострий лімфобластний та мієлобластний лейкоз, мієломнахвороба, лімфогранулематоз (хвороба Ходжкіна), неходжкінська лімфома.

Спосіб застосування та дози. Доксорубіцин може вводитися шляхомвнутрішньовенних ін’єкцій тривалістю 2-5 хвилин або шляхом тривалих вливаньпісля розбавлення 0,9 % розчином натрію хлориду, 5 % розчином глюкози абосумішшю 0,9 % розчину натрію хлориду і 5 % розчину глюкози. При введенніпрепарату шляхом ін’єкцій спостерігаються вищі концентрації доксорубіцину уплазмі, що ймовірно збільшує ризик кардіотоксичних ефектів. При введеннідоксорубіцину слід запобігати паравенозній інфільтрації, яка може спричинитилокальний некроз і тромбофлебіт. Доксорубіцин не можна застосовувати інтратекально,внутрішньом’язово або підшкірно. Доксорубіцин не слід змішувати з іншимилікарськими препаратами.

Дози для дорослих. Дози доксорубіцину визначаються зурахуванням виду пухлини, функції печінки пацієнта і супутньої хіміотерапії.При монотерапії рекомендована доза доксорубіцину становить 60-75 мг/м²поверхні тіла при введенні шляхом внутрішньовенних ін’єкцій один раз на тритижні. Також доксорубіцин можна вводити внутрішньовенно у дозі 20 мг/м²три дні поспіль з повторенням курсів через три тижні. Максимально припустимакумулятивна доза при монотерапії становить 500 мг/м² поверхні тіла.Дослідження показали, що при щотижневому введенні препарату ефективністьтерапії така ж сама, як і при введенні доксорубіцину кожні три тижні, протекардіотоксичний ефект спостерігається рідше. Рекомендована доза при такій схемілікування становить 20 мг/м² щотижня, хоча об’єктивний ефектвідмічається вже при дозах 6-12 мг/м² поверхні тіла. Призастосуванні доксорубіцину в поєднанні з іншими цитотоксичними препаратами зісхожим профілем токсичності дози слід зменшувати. Після променевої терапіїмедіастинальної зони лікування іншими кардіотоксичними неантрацикліновимипротипухлинними препаратами, а також за наявності у пацієнта захворювань серцяне рекомендується перевищувати максимальну кумулятивну дозу  450 мг/м²поверхні тіла.

Корекція доз при лікуванні специфічних группацієнтів. При лікуванні хворих із порушенням функції печінки дозидоксорубіцину слід знижувати. При підвищенні рівня білірубіну сироватки кровідо 12-30 мг дози зменшують удвічі, а при рівні білірубіну понад 30 мг - у 4рази. За наявності у пацієнтів порушень функції нирок коригувати дози звичайнонемає потреби.

Пацієнти, які належать до групи підвищеногокардіологічного ризику. У разі підвищеної ймовірності кардіотоксичного ураженнядоксорубіцин доцільно вводити шляхом 24-годинних безперервних інфузій, а неін’єкцій. При такому способі введення кардіотоксичні ефекти спостерігаютьсярідше, а ефективність лікування не зменшується. У таких пацієнтів перед початкомкожного курсу лікування слід вимірювати фракцію викиду. Ризик розвиткукардіоміопатії поступово зростає при збільшенні загальної дози. Не слідперевищувати кумулятивну дозу 450 мг/м². Під час лікуваннядоксорубіцином необхідний регулярний моніторинг ЕКГ, ЕхоКГ та пульсації сонноїартерії. При зменшенні на 30 % амплітуди зубців комплексу QRS або зменшенні на5 % фракції викиду лікування рекомендується припинити. За наявності хворобсерця або у разі попередньої променевої терапії ділянки серця слід уникатиперевищення кумулятивної дози доксорубіцину  400 мг/м² поверхнітіла. При застосуванні доксорубіцину разом з іншими протипухлинними препаратамидози доксорубіцину зменшують до 50-75 мг/м² поверхні тіла. У разікомбінованої хіміотерапії мієлосупресія може бути більш тяжкою внаслідокадитивних ефектів.

Лікування дітей. Дози для дітей можуть бути знижені,оскільки кардіотоксичні ураження (особливо через деякий час після закінченнялікування) у дітей спостерігаються частіше. З цієї ж причини після закінченнякурсу терапії рекомендується проводити регулярні кардіологічні обстеженняпацієнтів.

У дітей, як і у дорослих, також спостерігаєтьсяпригнічення функції кісткового мозку. Кількість формених елементів кровізнижується до мінімуму через 10-14 діб від початку лікування, однак після цьогогематологічні показники звичайно швидко повертаються до норми завдяки великимрезервам кісткового мозку у дітей порівняно з такими резервами у дорослих.

Поверхневий рак сечового міхура та карцинома insitu. Рекомендована доза доксорубіцину при внутрішньоміхуровому застосуванністановить 50 мг у 50 мл ізотонічного розчину натрію хлориду. Препарат вводитьсячерез стерильний катетер спочатку щотижня, а потім щомісяця. Оптимальнатривалість лікування ще не визначена, вона може бути у межах 6-12 місяців.Обмежень стосовно максимальної кумулятивної дози при внутрішньоміхуровомузастосуванні (на відміну від внутрішньовенного) немає, оскільки в цьому випадкусистемна абсорбція доксорубіцину є дуже незначною.

Побічна дія. Пригнічення кістковомозкового кровотворення.Пригнічення препаратом кровотворної функції кісткового мозку виявляються узменшенні кількості тромбоцитів і лейкоцитів. Пік лейкопенії досягається через10-15 днів після введення препарату, картина крові відновлюється на 21-й деньпісля введення дози.

Кардіотоксичність. Кардіотоксичність доксорубіцинуможе виявлятись у вигляді:

а) гострих ефектів. Доксорубіцин може спричинюватигострі предсердні та шлуночкові аритмії. Аритмія спостерігається головним чиномпри введенні препарату та протягом перших годин після введення;

б) підгострих ефектів. Спостерігаються протягомдекількох днів або тижнів після введення та є рідкими. Виявляються у формітоксичного міокардиту або синдрому перикардиту - міокардиту (тахікардія,серцева недостатність і перикардит);

в) хронічних ефектів. Спостерігаються протягомтижнів або місяців після введення та складаються з кумулятивного, який залежитьвід дози препарату, та пошкодження клітин міокарда, кульмінацією якого можестати застійна серцева недостатність. Хронічна токсичність виявляється у формікардіоміопатії, яка може призвести до необоротної та в кінцевому рахункулетальної серцевої недостатності. Розвиток кардіоміопатії пов’язаний зкумулятивною дозою доксорубіцину та з його сумарною дозою, яка перевищує 450мг/м ²; частота виникнення явної серцевої недостатності досягає 10%.

Вважається, що діти мають більшу чутливість докардіотоксичної дії препарату.

Шкірні прояви. У більшості випадків розвиваєтьсяоборотна повна алопеція. Відновлення росту волосся звичайно починається через2-3 місяці після припинення введення препарату. Є повідомлення про посиленупігментацію основи нігтів і шкірних складок (головним чином у дітей).

У деяких хворих, яким раніше проводилася променеватерапія, після введення доксорубіцину (звичайно через 4-7 днів) відмічалинабряк, сильний біль, вологий епідерміт, поява еритеми з утворенням пухирців умісцях, відповідних полям опромінювання. При цьому ефективною є місцева терапіякортикостероїдами.

Явища з боку шлунково-кишкового тракту. Частоспостерігаються гостра нудота та блювання, які можуть бути тяжкими. їхконтролюють за допомогою протиблювотної терапії.

Запалення слизових оболонок (стоматит та езофагіт)можуть розвиватися через 5-10 днів після введення препарату. Стоматит можепрогресувати з утворюванням виразок у порожнині рота, що іноді призводить довиникнення тяжких, інфекцій. Введення доксорубіцину протягом трьох наступнихднів підвищує частоту та тяжкість мукозитів.

Рідко зустрічаються повідомлення про виникненняанорексії та діареї.

Явища з боку судинної системи. Описані випадкивиникнення флебосклерозу, зокрема при введенні препарату в малі вени або привикористовуванні однієї й тієї ж вени для повторного введення. При дуже швидкомувведенні препарату можуть спостерігатися припливи крові до обличчя та смужкигіперемії по ходу вени.

Місцеві реакції. При потраплянні доксорубіціну воточуючі тканини під час інфузії можуть розвинутися тяжкий целюлит, пухирі танекроз тканин.

Реакції підвищеної чутливості. Зустрічаються рідкіповідомлення про гарячку, озноб, кропив’янку. Може також розвинутисьанафілактичний шок.

Інші. Зрідка спостерігається кон’юнктивіт ісльозотеча.

Протипоказання. Виражене пригнічення функцій кісткового мозку,спричинене застосуванням інших хіміотерапевтичних препаратів або променевоїтерапії; попереднє лікування антрациклінами в граничних сумарних дозах;підвищена чутливість до гідроксибензоатів; у хворих із гострою серцевоюнедостатністю кардіотоксичність може розвинутися при більш низьких дозах, ніжрекомендована кумулятивна межа, тому терапія доксорубіцином таким хворим нерекомендується; вагітність і годування груддю; лейкопенія, анемія,тромбоцитопенія; гостра фаза інфаркту міокарда; гострий гепатит, білірубінемія;виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки; кровотеча, туберкульоз,міокардит, виражені порушення функції печінки та нирок.

Передозування. Гостре передозування доксорубіцином виявляється упосиленні токсичних ефектів, таких як запалення слизових оболонок, лейкопенія,тромбоцитопенія. Хворих з явним пригніченням функції кісткового мозкугоспіталізують, проводять терапію антибіотиками та переливання гранулоцитарноїмаси, а також симптоматичне лікування запалення слизових оболонок.

Особливості застосування.

1. Доксорубіцин є цитотоксичним препаратом, тому приповодженні з ним необхідно додержуватись правил, встановлених для препаратівцього типу. Доксорубіцин повинен вводитися під наглядом лікаря, який має досвідроботи з протипухлинними хіміотерапевтичними засобами.

2. Необхідно додержуватись особливої обережності дляпопередження властивої препарату кардіотоксичної дії. Загальна сумарна дозадоксорубіцину, який вводиться в переривчастому режимі, не повинна перевищувати450 мг/м². Гіпертензія та тяжкі органічні ураження серця підвищуютьризик розвитку у хворого серцевої недостатності при знижених кумулятивнихдозах. Вплив променевої терапії у медіастинальній ділянці підвищує чутливістьсерця до антрациклінів. Через те ризик розвитку кардіотоксичності внаслідоквведення доксорубіцину знаходиться у функціональній залежності від йогомаксимальної концентрації, перехід від однократної дози до щотижневих доз абодо тривалого вливання приводить до значного зниження частоти кардіотоксичності.

При індивідуальному підборі загальної дозидоксорубіцину слід брати до уваги попередню або супутню терапію спорідненимисполуками. Застійна серцева недостатність (кардіоміопатія) може розвинутисячерез декілька тижнів після закінчення терапії доксорубіцином. Необхіднопроводити ЕКГ контроль перед початком терапії та перед кожним наступним курсом.

3. Через високу частоту пригнічення функціїкісткового мозку необхідно безперервне спостереження за гематологічнимипоказниками. При застосуванні рекомендованої схеми введення, лейкопеніязазвичай є минущою та кількість лейкоцитів повертається до норми на 21 день.При дозах доксорубіцину кількість лейкоцитів може знижатися до 1000 в  1мм³. Слід також контролювати кількість еритроцитів і тромбоцитів.Залежно від ступеня пригнічення функції кісткового мозку вирішується питання чипро зниження дози, чи про зупинку або тимчасову відміну терапії. Необхіднодосліджувати склад периферичної крові до початку терапії та перед кожнимнаступним курсом.

Токсичність доксорубіцину підсилюється припечінковій недостатності, тому перед його призначенням хворим рекомендуєтьсяпровести дослідження функції печінки.

У разі внутрішньовенного введенні доксорубіцину привиникненні будь-якої підозри на екстравазацію (яка супроводжується відчуттям печінняабо без нього) слід негайно припинити ін’єкцію та вибрати для ін’єкції іншувену.

При потраплянні препарату в оточуючі тканини слідспробувати аспірувати інфільтрат. Зону пошкодження слід обколотикортикостероїдними препаратами, прикладаючи до неї періодично лід протягом 2-3днів. При появі ознак вкривання виразками рекомендується виконати висіченняпошкоджених ділянок.

6. Доксорубіцин спричинює забарвлення сечі вчервоний колір протягом 1-2 днів після введення; хворих слід попередити про цеявище в період активної терапії.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. З доксорубіцином сумісні блеоміцин,вінбластин, вінкристин, тіофосфамід, метотрексат, етопозид, преднізолон,фторурацил і цисплатин.

Доксорубіцин не слід вводити в одному шприці згепарином і фторурацилом. Він є несумісним з еуфіліном, натрієвою сіллюцефалотоксину, дексаметазоном і гідрокортизоном. Застосування доксорубіцинуодночасно з циклофосфаном, мітоміцином або радіотерапією середостіння підвищуєризик кардіотоксичного ефекту.

Доксорубіцин може посилювати токсичність іншихпротипухлинних засобів. Було описано загострення спричиненого циклофосфамідомгеморагічного циститу та посилення гепатотоксичного впливу 6-меркаптопурину.Доксорубіцин посилює спричинений опромінюванням токсичний вплив на міокард,слизові оболонки, шкіру та печінку.

Умови та термін зберігання. Зберігати у сухому, захищеному від світлата недоступному для дітей місці, при температурі 2 °С - 6 °С. Термінпридатності - 1,5 року.