ІНСТРУКЦІЯ
для медичногозастосування препарату
КЕЛИКС®
CAELYX®
Загальна характеристика:
міжнародна назва: doxorubicin;
основні фізико-хімічні властивості: червоного кольору напівпрозора суспензія;
склад: 1 мл суспензії містить 2 мг доксорубіцинугідрохлориду пегільованного ліпосомального, що еквівалентно 1,87 мгдоксорубіцину;
допоміжні речовини: фосфатидилхолін, МПЕГ-ДСФЕ,холестерин, амонію сульфат, гістидин, сахароза, хлористоводнева кислота, натріюгідроксид, вода для ін’єкцій.
Форма випуску. Концентрат для приготування розчину для інфузій.
Фармакотерапевтична група. Протипухлинні засоби. Антрацикліни іспоріднені сполуки. Код АТС L01D B01.
Фармакологічні властивості. Келикс – це доксорубіцину гідрохлорид,інкапсульований у ліпосоми з поверхнево приєднаним метоксиполіетиленгліколем(МПЕГ). Цей процес, відомий як пегіляція, захищає ліпосоми від детекціїмононуклеарною фагоцитарною системою, що збільшує час циркуляції препарату вкрові.
Фармакодинаміка. Активним інгредієнтомпрепарату є доксорубіцину гідрохлорид, цитотоксичний антрацикліновийантибіотик, який отримують із Streptomyces peucetius var. caesius. Точниймеханізм протипухлинної дії доксорубіцину невідомий. Вважають, що за більшістьцитотоксичних ефектів відповідає інгібування синтезу ДНК, РНК та білка.Можливо, це є наслідком проникнення антрацикліну між суміжними парами основподвійної спіралі ДНК, що перешкоджає їхньому розгортанню для реплікації.
Фармакокінетика. Келикс є пегільованоюліпосомальною композицією доксорубіцину гідрохлориду з тривалим часомциркуляції. Пегільовані ліпосоми містять поверхнево-прищеплені сегментигідрофільного полімеру метоксиполіетиленгліколю (МПЕГ). Ці лінійні МПЕГ-групивідходять від поверхні ліпосом, створюючи захисне покриття, яке послаблюєвзаємодію між ліпідною двошаровою мембраною та компонентами плазми. Це дозволяєліпосомам препарату циркулювати у кровотоці тривалий період часу. Пегільованіліпосоми досить малі (середній діаметр приблизно 100 нм) для інтактногопроходження (екстравазації) крізь ушкоджені кров’яні судини, що живлятьпухлину. Результати експерементальних досліджень свідчать про пенетраціюпегільованих ліпосом через кровоносні судини та їх накопичення в пухлині.Пегільовані ліпосоми мають також малопроникну ліпідну матрицю та внутрішнюсистему водного буфера, які разом утримують доксорубіцину гідрохлоридінкапсульованим під час перебування ліпосоми у циркуляції.
Фармакокінетика Келиксу у плазмі для людини істотновідрізняється від описаних у літературі даних для стандартних композиційдоксорубіцину гідрохлориду. При нижчих дозах (10 – 20 мг/м2) Келиксвиявляє лінійну фармакокінетику, при більш високих дозах (10 – 60 мг/м2)– нелінійну. Стандартний доксорубіцину гідрохлорид має значний розподіл утканинах (об’єм розподілу: 700 – 1100 л/м2) та швидкий кліренс (24 –73 л/г/м2). На відміну від нього фармакокінетичний профіль Келиксувказує на те, що він знаходиться переважно в об’ємі судинної рідини і щокліренс доксорубіцину з крові залежить від ліпосомального носія. Доксорубіцинстає біодоступним після транссудації ліпосом та їх потрапляння в тканини.
При фармакокінетичних дослідженнях установлено, щосередня величина системного кліренсу Келиксу у діапазоні доз від 10 до 60 мг/м2становила 0,030 л/год/м2 (діапазон 0,008 – 0,152 л/год/м2),а рівноважний об’єм розподілу – 1,93 л/м2 (діапазон 0,96 – 3,85 л/м2),що наближається до величини об’єму плазми. Період напіввиведення змінювався умежах 24 –231 год. при середньому значенні 73,9 год.
При еквівалентних дозах концентрація у плазмі тавеличина площі під кривою (AUC) для Келиксу, представленого переважнопегільованим ліпосомальним доксорубіцину гідрохлоридом (який становить від 90 %до 95 % виміряного доксорубіцину), значно вищі за показники, одержані длястандартних (непегільованих неліпосомальних) композицій доксорубіцинугідрохлориду.
Показання для застосування. Келикс показаний:
як монотерапія у пацієнтів зметастатичним раком молочної залози, в тому числі у разі існування підвищеногоризику з боку серцево-судинної системи; метастатичний рак молочної залози ужінок при наявності показань до терапії антрациклінами; метастатичний ракмолочної залози у жінок при неефективності терапії таксанами;
для лікування прогресуючого раку яєчника у жінок,коли хіміотерапія першої лінії на основі сполук платини виявилася неефективною;
для лікування СНІД-асоційованої саркоми Капоші (СК)у пацієнтів з низьким рівнем CD4 (< 200 CD4 лімфоцитів/мм3)та поширеною слизово-шкірною або вісцеральною формою хвороби.
Келикс може бути застосований як засіб першої лініїсистемної хіміотерапії або як засіб другої лінії хіміотерапії у пацієнтів,хворих на СНІД-СК, у яких хвороба прогресувала під час проведення терапії, абоу пацієнтів, для яких неприйнятна попередня комбінована системна хіміотерапія,що включала принаймні два з таких агентів: алкалоїд барвінку, блеоміцин тастандартний доксорубіцин (або інший антрациклін).
Спосіб застосування та дози. Келикс слід вводити тількипід наглядом кваліфікованого онколога, який має досвід введення цитотоксичнихагентів.
Келикс виявляє унікальніфармакокінетичні властивості і не повинен застосовуватися взаємозамінно зіншими композиціями доксорубіцину гідрохлориду.
Рак молочної залози/рак яєчників:
Келикс вводиться внутрішньовенно у дозі 50 мг/м2площі тіла пацієнта одноразово кожні 4 тижні доти, доки це дозволяєстабілізувати перебіг хвороби і пацієнт переносить лікування.
Для доз < 90 мг: розвести Келикс у 250 мл 5 %розчину глюкози для інфузії.
Для доз => 90 мг: розвести Келикс у500 мл 5 % розчину глюкози для інфузії.
Щоб звести до мінімуму ризик реакції на інфузію,початкова доза вводиться зі швидкістю не більше 1 мг/хв. Якщо реакції наінфузію не спостерігається, наступні інфузії препарату можуть здійснюватисяпротягом 60 хвилин.
Для пацієнтів, у яких спостерігається реакція наінфузію, методика інфузії має бути модифікована таким чином:
5 % загальної дози вводиться інфузією повільнопротягом перших 15 хвилин. Якщо реакції немає, то у наступні 15 хвилиншвидкість інфузії може бути подвоєна. Якщо реакції немає, інфузія може бутизавершена протягом наступної години при загальному часі інфузії 90 хвилин.
СНІД-асоційована Саркома Капоші:
Келикс вводиться внутрішньовенно у дозі 20 мг/м2площі тіла пацієнта кожні два-три тижні. Слід уникати інтервалів, коротших за10 днів, оскільки в таких випадках не можна запобігти накопиченню лікарськогозасобу та підвищенню токсичності. Для досягнення терапевтичного ефектурекомендується курс лікування пацієнтів протягом двох-трьох місяців. Лікуванняпродовжується при необхідності підтримання терапевтичного ефекту.
Дозу Келикса розводять у 250 мл 5 % розчину глюкозидля інфузії і вводять шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин.
Побічна дія. Найпоширенішим небажаним явищем при лікуванніКеликсом раку молочної залози/яєчників (50 мг/м2 кожні 4тижні) є долонно-підошовна еритродизестезія (ДПЕ). Загальна частота виявленихвипадків ДПЕ становить 44,0 – 46,1 %. У більшості випадків ці явища булислабкими, про тяжкі випадки (ступінь ІІІ) повідомлялося для 17 – 19,5 %.Частота загрозливих для життя (ступінь IV) випадків становила < 1 %. ІнколиДПЕ може спричиняти остаточне припинення курсу лікування (3,7 – 7,0 %). ДПЕхарактеризується болючим плямистим шкірним висипом червоного кольору. Упацієнтів, у яких це явище виникає, воно звичайно спостерігається післядвох-трьох циклів лікування. Поліпшення стану звичайно відбувається протягомодного-двох тижнів, а у деяких випадках може потребувати до 4 тижнів або більшедля повного усунення симптомів. Стоматит/запалення слизової оболонки та нудотатакож звичайно спостерігаються у популяціях пацієнтів з раком молочноїзалози/яєчників, тоді як найпоширенішим побічним явищем за програмою СНІД-СК(20 мг/м2 кожні 2 тижні) є пригнічення функції кісткового мозку(див. СНІД-СК).
Пацієнти з раком молочної залози. Під час клінічнихвипробувань при лікуванні пацієнтів з пізніми стадіями раку молочної залози,які раніше не отримували хіміотерапію при метастатичній хворобі, Келиксом у дозі 50 мг/м2 кожні 4 тижні абодоксорубіцином в дозі 60 мг/м2 кожні 3 тижні про наступні загальнінебажані явища частіше повідомлялосяпри застосуванні доксорубіцину, ніж Келиксу: нудота (53 % проти 37 %; ступінь III/IV 5 % проти 3 %), блювання (31 %проти 19 %; ступінь III/IV 4 % проти менше ніж 1 %), будь-яка алопеція (66 %проти 20 %), виражена алопеція (54 % проти7 %) та нейтропенія (10 % проти 4 %;ступінь III/IV 8 % проти 2 %).
Запалення слизової оболонки (23 % проти 13 %; ступінь III/IV 4 % проти 2 %) тастоматит (22 % проти 15 %; ступінь III/IV 5% проти 2 %) частіше спостерігалися при застосуванні Келиксу, ніждоксорубіцину. Середня тривалість симптоматики найпоширеніших тяжких небажанихявищ (ступінь III/IV) для обох групстановила 30 днів або менше.
Небажані явища, про якіповідомлялося у => 5 % пацієнтів при лікуванні Келиксом, були такі:астенія, еритема, відчуття втоми, гарячка, слабкість, ураження слизовоїоболонки, болі у кістках, болі у животі, анорексія, запор, діарея, диспепсія,виразки у порожнині рота, нудота, стоматит, блювання, лейкопенія, анемія,нейтропенія, тромбоцитопенія, парестезія, сонливість, фарингіт, алопеція,сухість шкіри, долонно-підошовна еритродизестезія (ДПЕ), аномальна пігментація,висип на шкірі, знебарвлення шкіри.
Анемія, лейкопенія та тромбоцитопенія спостерігалисяу пацієнтів, що отримували Келикс, з частотою 5 %, 2 % та 1 %, відповідно.Частота загрозливих для життя (ступінь IV) гематологічних ефектів була < 1,0%, а сепсис спостерігався у 1% пацієнтів. Підтримуюча терапія фактором ростуабо підтримуюча трансфузія була необхідною 5,1 % та 5,5 % пацієнтам відповідно.
Клінічно значущі зміни лабораторних показників(ступінь ІІІ та ІV) були нечастими: підвищення рівня загального білірубіну,аспартатамінотрансферази (АСТ) та аланінамінотрансферази (AЛT) спостерігалися у2,4 %, 1,6 % та < 1 % пацієнтів відповідно. Не було виявлено випадківклінічно значущого підвищення креатиніну сироватки.
Небажаними явищами, що спостерігалися у 1 % – 5 %пацієнтів з раком молочної залози при лікуванні Келиксом, і про які раніше неповідомлялося при клінічних випробуваннях Келиксу, були такі: біль у грудях,судоми ніг, набряк, набряк ніг, периферична нейропатія, біль у роті, шлуночковааритмія, фолікуліт, біль у кістках, м’язово-скелетний біль, тромбоцитоз,відкриті ушкодження шкіри (негерпетичні), грибкова інфекція, носова кровотеча,інфекція верхніх дихальних шляхів, бульозний висип, дерматит, еритематознийвисип, дефекти нігтів, луската шкіра, сльозотеча та нечіткість зору.
Пацієнти з раком яєчників. Профіль небажанихявищ, які спостерігалися у => 5 % пацієнтів з раком яєчників, що отримувалиКеликс у дозі 50 мг/м2 під час клінічних випробувань,був подібний до такого у пацієнтів з раком молочної залози.
Пригнічення функції кісткового мозку було переважнослабким або помірним і піддавалося контролю. Найпоширенішим гематологічнимнебажаним явищем була лейкопенія, потім анемія, нейтропенія та тромбоцитопенія(загрозлива для життя ступінь IV цих ефектів реєструвалася з частотою 1,6 %,0,4 %, 2,9 % 0,2 %, відповідно). Інколи спостерігався сепсис, асоційований злейкопенією (< 1 %). Необхідність у проведенні підтримуючої терапії факторомросту виникала < 5 % пацієнтів, а підтримуючої трансфузії – приблизно у 15 %пацієнтів.
Небажаними явищами, що зустрічалися з частотою від1% до 5%, були головний біль, алергічна реакція, озноб, інфекція, біль угрудях, біль у спині, нездужання, вазодилатація, серцево-судинні розлади,кандидоз слизової оболонки рота, виразки у порожнині рота, езофагіт, нудота таблювання, гастрит, дисфагія, сухість у роті, метеоризм, гінгівіт, гіпохромнаанемія, периферичний набряк, зниження маси тіла, зневоднення, кахексія,міалгія, запаморочення, безсоння, тривога, нейропатія, депресія, гіпертензія,задишка, посилення кашлю, везикулобульозний висип, свербіж, ексфоліативнийдерматит, макулопапульозний висип, пітливість, акне, оперізуючий герпес,виразка шкіри, кон’юнктивіт, порушення смаку, інфекція сечовидільних шляхів,дизурія та вагініт.
Клінічно значущі зміни лабораторних показниківвключали підвищення рівнів загального білірубіну (звичайно у пацієнтів зметастазами у печінці) (5 %) та креатиніну сироватки (5%). Підвищення рівняаспартатамінотрансферази спостерігалося рідше (< 1 %).
Пацієнти з солідними пухлинами: у пацієнтів зсолідними пухлинами (включаючи рак молочної залози і рак яєчників), якіпереважно отримували лікування в дозі 50 мг/м2 кожні 4 тижні,безпека та частота небажаних явищ порівняні з такими показниками для пацієнтів,які отримували лікування під час клінічних випробувань.
Пацієнти зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші(СНІД-СК): під час клінічних випробувань у пацієнтів зі СНІД-СК при лікуванніКеликсом у дозі 20 мг/м2 найпоширенішим пов’язаним з препаратомнебажаним ефектом, що спостерігався приблизно у половини пацієнтів, булопригнічення функції кісткового мозку.
Лейкопенія є найпоширенішим небажаним ефектом,пов’язаним з препаратом Келикс у цій популяції; спостерігається такожнейтропенія, анемія та тромбоцитопенія. Ці ефекти можуть спостерігатися напочатку лікування. Гематологічна токсичність може потребувати зниження дози абоприпинення чи тимчасового припинення лікування. Необхідно тимчасово припинитикурс лікування пацієнтів препаратом Келикс, якщо абсолютна кількість нейтрофілів(ANC) < 1000/мм3 та/або кількість тромбоцитів < 50 000/мм3.Якщо абсолютна кількість нейтрофілів (ANC) <1000/мм3, то внаступних циклах для підтримки показників крові як супутня терапія можезастосовуватися гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (G-CSF) абогранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор (GM-CSF). Гематологічнатоксичність для пацієнтів з раком яєчників менш тяжка, ніж для групи СНІД-СК.
Іншими частими (=> 5 %) небажаними явищами булинудота, астенія, алопеція, гарячка, діарея, інфузій-асоційовані реакції тастоматит.
Небажані явища з боку респіраторного трактуспостерігалися часто (=> 5 %) під час клінічних випробувань і могли бутипов’язані з опортуністичними інфекціями у пацієнтів зі СНІД. Опортуністичніінфекції спостерігаються у пацієнтів зі СК після застосування Келиксу і частовиникають у пацієнтів з ВІЛ-індукованою імунологічною недостатністю.Опортуністичні інфекції включали кандидоз, цитомегаловірус, простий герпес,пневмонію Pneumocystis carinii та мікобактерії аvium complex.
Іншими менш поширеними (< 5 %) небажаними явищами булидолонно-підошовна еритродизестезія, кандидоз слизової оболонки рота, нудота таблювання, зниження маси тіла, висип, виразки у порожнині рота, задишка, біль уживоті, реакції гіперчутливості, включаючи анафілактичні реакції,вазодилатація, запаморочення, анорексія, глосит, запор, парестезія, ретиніт тасплутаність свідомості. Інколи повідомлялось про бульозний висип.
Клінічно значущі відхилення лабораторних показників,що спостерігалися часто (=> 5 %), включають підвищення лужної фосфатази;підвищення АСТ та білірубіну вважається асоційованим з основною хворобою, а нез препаратом Келикс. Зниження гемоглобіну та тромбоцитів зустрічалося рідше ніж< 5 %. Сепсис, пов’язаний з лейкопенією, спостерігався у поодиноких випадках(< 1 %). Деякі з цих відхилень можуть бути пов’язані з ВІЛ-інфікуванням, ане з Келиксом.
Всі пацієнти. У 10,8 % пацієнтів із соліднимипухлинами під час лікування Келиксом був описаний розвиток інфузій-асоційованоїреакції, яка визначалася такими проявами: алергічна реакція, анафілактичнареакція, астма, набряк обличчя, гіпотензія, вазодилатація, кропив’янка, біль успині, біль у грудях, озноб, гарячка, гіпертензія, тахікардія, диспепсія,нудота, запаморочення, задишка, фарингіт, висип, свербіж, пітливість, реакція умісці ін’єкції та взаємодія з іншими лікарськими засобами. Інколи, у 2 %випадків, може бути необхідним повне припинення курсу лікування. Аналогічначастота реакцій на інфузію (11,6 %) та припинення курсу лікування (1,5 %)спостерігалися при лікуванні раку молочної залози. У пацієнтів зі СНІД-СКінфузія-асоційовані реакції характеризувалися гіперемією, задишкою, набрякомобличчя, головним болем, ознобом, болем у спині, відчуттям стиснення у грудяхта горлі та/або гіпотензією і можуть очікуватися з частотою від 5% до 10%. Дужерідко повідомлялося про виникнення судом у зв’язку з інфузійними реакціями. Увсіх пацієнтів інфузій-асоційованої реакції виникали переважно під час першоїінфузії. Тимчасове припинення інфузії звичайно усуває ці симптоми бездодаткової терапії. Майже у всіх пацієнтів курс лікування Келиксом може бутипоновлений після зникнення всіх симптомів без їх повторного виникнення. Реакціїна інфузію рідко виникають повторно після першого циклу лікування Келиксом.
У пацієнтів, які отримували лікування Келиксом,повідомлялося про розвиток мієлосупресії, асоційованої з анемією,тромбоцитопенією, лейкопенією та рідко – з нейтропенічною гарячкою.
Стоматит був описаний у пацієнтів, які отримувалибезперервні інфузії стандартного доксорубіцину гідрохлориду, і частоспостерігався у пацієнтів, які отримували Келикс. Це не перешкоджає завершеннюкурсу лікування пацієнтів і звичайно не потребує корекції дози, якщо тількистоматит не впливає на здатність пацієнта вживати їжу. В такому разі може бутизбільшений інтервал між дозами на 1-2 тижні чи зменшена доза.
Рекомендована доза Келиксу для пацієнтів зі СНІД-СКстановить 20 мг/м2 кожні два-три тижні. Кумулятивна доза (> 400мг/м2), при якій кардіотоксичність стала би проблемою для пацієнтівзі СНІД-СК, потребувала би більше 20 курсів терапії Келиксом протягом 40 – 60тижнів.
Так як і інші ДНК-ушкоджуючі протипухлинні агенти, упацієнтів, які отримують комбінований курс лікування з доксорубіцином, можутьспостерігатися вторинні гострі мієлоїдні лейкемії та мієлодисплазії. Томубудь-який пацієнт, який отримує курс лікування доксорубіцином, має бути взятийпід гематологічний контроль.
Хоч випадки локального некрозу після транссудаціїспостерігаються дуже рідко, Келикс вважається подразнюючим агентом.
При введенні Келиксу зрідка відбувається відновленняшкірної реакції, спричиненої попередньою радіотерапією.
У постмаркетинговій практиці дуже рідкоповідомлялося про розвиток серйозних шкірних реакцій, включаючи мультиформнуеритему, синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.
Пацієнти з раковими пухлинами підлягають підвищеномуризику з розвитку тромбоемболій. У пацієнтів, які отримували лікуванняКеликсом, випадки тромбофлебіту та венозного тромбозу спостерігалися нечасто,включаючи рідкі випадки легеневої емболії.
Протипоказання. Підвищена чутливість до активного компонента або добудь-якого неактивного компонента препарату. Період годування груддю.
Келикс не застосовується для лікування саркомиКапоші, спричиненої ВІЛ-інфекцією, яка контролюється місцевою терапією абосистемною терапією a-інтерфероном.
Передозування. Симптоми гострогопередозування: посилення токсичних ефектів – запалення слизових оболонок, лейкопеніята тромбоцитопенія.
Лікування гострого передозуванняпри різкому пригніченні кісткового мозку полягає у госпіталізації хворого,призначенні антибіотиків, переливанні тромбоцитів і гранулоцитів тасимптоматичному лікуванні запалення слизових оболонок.
Особливості застосування. Долонно-підошовнаеритродизестезія (ДПЕ). Для профілактики та лікування ДПЕ застосовуютьпіридоксин у дозі 50 – 150 мг на добу та кортикостероїди, але ці види терапіїне досліджувалися у випробуваннях фази ІІІ. Інші напрями профілактики талікування ДПЕ, які можуть бути розпочаті через 4 – 7 днів після початкулікування Келиксом, включають охолодження рук та ніг у холодній воді(занурення, ванни чи плавання), уникнення надлишкового тепла/гарячої води таутримання кінцівок без шкарпеток, рукавичок чи тісного взуття. Виявилося, щопрояви ДПЕ залежать від дози та схеми дозування і можуть бути зменшені шляхомзбільшення інтервалу між введеннями препарату на 1 – 2 тижні або зменшеннямдози. Однак ця реакція у деяких пацієнтів може бути тяжкою та виснажливою іможе потребувати припинення лікування.
Для всіх пацієнтів. Дослідження на тваринахсвідчать, що введення доксорубіцину гідрохлориду у вигляді ліпосомальноїкомпозиції знижує можливість ушкоджень при транссудації. При виникненнібудь-яких ознак чи симптомів транссудації (наприклад, печіння, еритема)необхідно негайно припинити інфузію і розпочати заново в іншу вену. Накладанняльоду на місце транссудації приблизно на 30 хвилин може допомогти полегшитимісцеву реакцію.
Якщо пацієнт виявляє ранні симптомичи ознаки реакції на інфузію – слід негайно її припинити, ввести відповіднийлікарський засіб для премедикації (антигістамінний препарат та/або швидкодіючийкортикостероїд) та відновити процедуру з меншою швидкістю.
Не слід вводити Келикс у вигляді болюсної ін’єкціїчи нерозведеного розчину. Рекомендується, щоб система для інфузії Келиксу булаприєднана через бічний порт до внутрішньовенної інфузії 5 % глюкози длязабезпечення додаткового розведення та зменшення ризику тромбозу таекстравазації. Інфузія може бути здійснена через периферичну вену. Невикористовувати системи з вбудованими фільтрами. Келикс не повинен вводитисявнутрішньом’язово чи підшкірно.
Для боротьби з небажаними явищами, такими як ДПЕ,стоматит чи гематологічна токсичність, доза може бути зменшена чи введення їївідкладене. Рекомендації щодо модифікації дози Келиксу внаслідок цих небажанихефектів наведені далі у таблицях. Ступені токсичності, що наведені у таблицях,базуються на критеріях загальної токсичності згідно з рекомендаціямиНаціонального інституту раку (NCI-CTC).
Таблиці для ДПЕ (табл. 1) та стоматиту (табл. 2)містять схему для модифікацій дози при лікуванні раку молочної залози чияєчника (модифікація рекомендованого 4-тижневого циклу лікування); якщо цітоксичності виникають у пацієнтів зі СНІД-асоційованою СК, рекомендований2-3-тижневий цикл лікування може бути модифікований в аналогічний спосіб.
Таблиця гематологічної токсичності (табл. 3) міститьсхему для модифікації доз при лікуванні лише пацієнтів з раком молочної залозиабо яєчника.
Рекомендації з модифікації дози
Таблиця 1. Долонно-підошовна еритродизестезія
|
| | Тиждень після попередньої дози Келиксу
|
| Ступінь токсичності при поточному визначенні
| Тиждень 4
| Тиждень 5
| Тиждень 6
|
| Ступінь 1
(слабка еритема, набряк або десквамація, що не перешкоджає повсякденній діяльності)
| Повторити дозу, якщо тільки пацієнт не мав попередньої шкірної токсичності ступеня 3 або 4, у такому разі зачекати ще тиждень
| Повторити дозу, якщо тільки пацієнт не мав попередньої шкірної токсичності ступеня 3 чи 4, у такому разі зачекати ще тиждень
| Зменшити дозу на 25 %; повернутися до 4-тижневого інтервалу
|
| Ступінь 2
(еритема, десквамація або набряк, що перешкоджають, але не виключають нормальну фізичну активність; маленькі пухирі чи виразки, менше 2 см у діаметрі)
| Зачекати ще тиждень
| Зачекати ще тиждень
| Зменшити дозу на 25 %; повернутися до 4-тижневого інтервалу
|
| Ступінь 3
(пухирі, виразки чи набряк, що перешкоджають ходінню або нормальній повсякденній діяльності; неможливість носити звичайний одяг)
| Зачекати ще тиждень
| Зачекати ще тиждень
| Припинити курс лікування
|
| Ступінь 4
(дифузний або локальний процес, який спричиняє інфекційні ускладнення або постільний режим чи госпіталізація)
| Зачекати ще тиждень
| Зачекати ще тиждень
| Припинити курс лікування
|
| | | | | | |
Таблиця 2. Стоматит
|
| | Тиждень після попередньої дози Келиксу
|
| Ступінь токсичності при поточному визначенні
| 4
| 5
| 6
|
Ступінь 1
(неболючі виразки, еритема або слабка болючість)
| Повторити дозу, якщо тільки пацієнт не мав попереднього стоматиту ступеня 3 чи 4, у цьому разі зачекати ще тиждень
| Повторити дозу, якщо тільки пацієнт не мав попереднього стоматиту ступеня 3 чи 4, у цьому разі зачекати ще тиждень
| Зменшити дозу на 25 %; повернутися до 4-тижневого інтервалу або припинити курс лікування на розсуд лікаря
|
Ступінь 2
(болюча еритема, набряк або виразки, але пацієнт може їсти)
| Зачекати ще тиждень
| Зачекати ще тиждень
| Зменшити дозу на 25 %; повернутися до 4-тижневого інтервалу або припинити курс лікування на розсуд лікаря
|
Ступінь 3
(болюча еритема, набряк або виразки, але пацієнт не може їсти)
| Зачекати ще тиждень
| Зачекати ще тиждень
| Припинити курс лікування
|
Ступінь 4
(стан потребує парентеральної чи ентеральної підтримки)
| Зачекати ще тиждень
| Зачекати ще тиждень
| Припинити курс лікування
|
| Таблиця 3. Гематологічна токсичність (абсолютна кількість нейтрофілів (ANC) чи тромбоцитів) – лікування пацієнтів з раком молочної залози чи яєчника
|
| Ступінь
| ANC
| Тромбоцити
| Модифікація
|
Ступінь 1
| 1500 – 1900
| 75 000 – 150 000
| Відновити курс лікування без зменшення дози.
|
Ступінь 2
| 1000 – <1500
| 50 000 – <75 000
| Зачекати до значень показників ANC =>1500 і тромбоцитів =>75 000; повторити введення без зменшення дози.
|
Ступінь 3
| 500 – <1000
| 25 000 – <50 000
| Зачекати до значень показників ANC =>1500 і тромбоцитів =>75 000; повторити без зменшення дози.
|
Ступінь 4
| <500
| <25 000
| Зачекати до значень показників ANC =>1500 і тромбоцитів =>75 000; зменшити дозу на 25 % або продовжувати введення повної дози з підтримкою фактором росту.
|
Кардіотоксичність. Всім пацієнтам, що отримують Келикс,рекомендується регулярно проходити частий ЕКГ-контроль. Транзиторні зміни ЕКГ,такі як сплощення Т-зубця, депресія сегмента ST та доброякісна аритмія не єобов’язковими показаннями для припинення терапії Келиксом. Однак зниженнявольтажу комплексу QRS вважається більш показовою ознакою кардіотоксичності.При виникненні цієї зміни необхідно розглянути питання про проведенняендоміокардіальної біопсії, як найбільш специфічного тесту на антрацикліновеушкодження міокарда.
Більш специфічнішими методами оцінки та контролюфункцій серця порівняно з ЕКГ є вимір фракції викиду лівого шлуночка методомелектрокардіографії (ЕхоКГ) або багатовхідної ангіографії (MultigatedAngiography – MUGA). Ці методи повинні застосовуватися у плановому порядкуперед початком терапії Келиксом і періодично повторюватись під час лікування.Оцінка функції лівого шлуночка вважається обов’язковою перед кожним додатковимвведенням Келиксу, яке перевищує кумулятивну дозу 450 мг/м2 антрациклінупротягом життя.
Згадані вище оціночні тести та методи контролюсерцевої діяльності під час антрациклінової терапії мають застосовуватися втакому порядку: контроль ЕКГ, вимірювання фракції викиду лівого шлуночка,ендоміокардіальна біопсія. Якщо результат тесту вказує на можливе серцевеушкодження, пов’язане з курсом лікування Келиксом, слід провести ретельнуоцінку співвідношення очікуваної користі від продовження застосування Келиксута ризику розвитку кардіотоксичності.
У пацієнтів з хворобою серця, що потребуютьлікування, Келикс слід застосовувати лише тоді, коли корисний ефект дляпацієнта переважає ризик.
Необхідне спостереження за пацієнтами з порушеннямфункцій серця, які приймають Келикс.
За наявності підозри на кардіоміопатію, тобто якщофракція викиду лівого шлуночка істотно зменшилася порівняно з відповіднимзначенням до початку лікування та/або фракція викиду лівого шлуночка меншапрогностично релевантного значення (наприклад, 45 %), може бути розглянутепитання про проведення міокардіальної біопсії, а корисний ефект продовженнятерапії має бути ретельно порівняний з ризиком розвитку необоротного ушкодженнясерця.
Застійна серцева недостатність внаслідоккардіоміопатії може виникнути раптово, без попередніх змін на ЕКГ, а також можепроявитися через декілька тижнів після припинення терапії.
Слід уважно спостерігати за пацієнтами, якіотримували інші антрацикліни. Сумарна доза доксорубіцину гідрохлориду повиннатакож враховувати будь-яку попередню (або супутню) терапію кардіотоксичнимисполуками, такими як інші антрацикліни/антрахінони або, наприклад,5-фторурацил. Кардіотоксичність може також виникнути при кумулятивних дозахантрацикліну нижче 450 мг/м2 у пацієнтів з попереднім опромінюванняму зоні середостіння або у тих, хто отримує супутню терапію циклофосфамідом.
Профіль серцевої безпеки для схеми дозування, щорекомендована при раку як молочної залози, так і яєчника (50 мг/м2) є аналогічнимтакому у пацієнтів зі СНІД-СК (20 мг/м2).
Пригнічення функції кісткового мозку. Багатопацієнтів, які отримують курс лікування Келиксом, мають вихідну мієлосуперсіювнаслідок таких факторів, як ВІЛ-інфікування, або багаторазових курсівсупутнього чи попереднього медикаментозного лікування, або пухлин із залученнямкісткового мозку. Пригнічення функції кісткового мозку є дозо-обмежувальнимнебажаним ефектом у пацієнтів зі СНІД-СК. У зв’язку з можливим пригніченнямкісткового мозку під час проведення терапії Келиксом необхідно частоконтролювати картину периферичної крові і, як мінімум, перед кожним введеннямпрепарату. Стійке тяжке пригнічення функції кісткового мозку може спричинитисуперінфекцію та кровотечу.
Під час клінічних випробувань у пацієнтів зі СНІД-СКпри порівнянні зі схемою лікування блеоміцином/вінкристином, опортуністичніінфекції виникали частіше під час лікування Келиксом. Пацієнти та лікаріповинні знати про їх високу частоту виникнення та вживати відповідних заходів.
Так само, як і при лікуванні іншими ДНК-ушкоджуючимипротипухлинними агентами, у пацієнтів, які отримують комбіноване лікування здоксорубіцином, можуть спостерігатися вторинні гострі мієлоїдні лейкемії тамієлодисплазії. Тому, будь-який пацієнт, який отримує курс лікуваннядоксорубіцином, має перебувати під гематологічним спостереженням.
Інфузій-асоційовані реакції. Серйозні та інколизагрозливі для життя інфузій-асоційовані реакції можуть виникнути протягомкількох хвилин після початку інфузії Келиксу (див. розділ “Побічна дія”).Тимчасове припинення інфузії звичайно усуває ці симптоми без додатковоїтерапії. Однак медикаментозні препарати для лікування цих симптомів (наприклад,антигістамінні препарати, кортикостероїди, адреналін та протисудомні засоби), атакож обладнання для невідкладного втручання мають бути напоготові длянегайного використання. Для більшості пацієнтів курс лікування може бутивідновлений після усунення всіх симптомів без повторного виникнення. Реакції наінфузію рідко виникають після першого циклу лікування. Щоб звести до мінімумуризик реакцій на інфузію, початкова доза повинна вводитися зі швидкістю небільше 1 мг/хв.
Пацієнти із супутнім діабетом. Слід пам’ятати, щокожен флакон препарату Келикс містить сахарозу і що доза вводиться у 5 % (50мг/мл) розчину глюкози для інфузій.
Пацієнти з порушеною функцією печінки. Фармакокінетикапрепарату Келикс, визначена для невеликої кількості пацієнтів з підвищенимрівнем загального білірубіну, не відрізняється від фармакокінетики у пацієнтівз нормальним рівнем загального білірубіну; однак до одержання додаткових данихдоза Келиксу для пацієнтів з порушенням функцій печінки має бути зменшена наоснові досвіду програм клінічних випробувань для раку молочної залози таяєчнику таким чином: на початку курсу лікування, якщо показник білірубіну умежах 1,2-3,0 мг/дл, то першу дозу зменшують на 25 %. Якщо значення білірубіну>3,0 мг/дл, то першу дозу зменшують на 50 %. Якщо пацієнт переносить першудозу без підвищення рівня білірубіну чи печінкових ферментів у сироватці, тодоза для циклу 2 може бути збільшена до наступного рівня дози, тобто призменшенні першої дози на 25 % для циклу 2 збільшують до повної дози; призменшенні першої дози на 50 % збільшують для циклу 2 до 75 %. Якщо препаратдобре переноситься, то для наступних циклів доза може бути збільшена до повної.Келикс може вводитися пацієнтам з метастазами у печінці при супутньомупідвищенні рівня білірубіну та печінкових ферментів у 4 рази вище верхньої межінорми. Перед введенням препарату слід оцінити функцію печінки за допомогоюстандартних клінічних лабораторних тестів, таких як визначення рівня AЛT/AСT,лужної фосфатази та білірубіна.
Пацієнти з порушеною функцією нирок. Оскількидоксорубіцин метаболізується печінкою і виводиться з жовчю, потреби умодифікації дози немає. Фармакокінетичні дані для популяції (у дослідженому інтервалікліренсу креатиніну 30 – 156 мл/хв) демонструють, що кліренс Келиксу незалежить від функції нирок. Фармакокінетичні дані для пацієнтів з кліренсомкреатиніну менше 30 мл/хв. відсутні.
Пацієнти зі СНІД-СК при спленектомії. Внаслідоквідсутності досвіду застосування Келиксу у пацієнтів, які зазналиспленектомії, лікування препаратом не рекомендується.
Пацієнти дитячого віку. Обмежені дані збезпеки (I фаза клінічних випробувань) свідчать, що дози до 60 мг/м2добре переносилися дітьми, проте ефективність у пацієнтів молодше 18 років невстановлена.
Пацієнти літнього віку. Чинник віку удослідженому діапазоні (21 – 75 років) істотно не впливає на фармакокінетикупрепарату Келикс.
Вагітність та лактація. Існує підозра, щодоксорубіцину гідрохлорид спричинює серйозні уроджені дефекти при введенні уперіод вагітності. Тому Келикс не повинен застосовуватися без очевидноїпотреби.
Слід рекомендувати жінкам дітородного віку уникативагітності, поки вони або їхній партнер-чоловік приймають Келикс, та протягомшести місяців після припинення курсу лікування Келиксом.
Невідомо, чи виводиться Келикс з материнськиммолоком, тому внаслідок виникнення потенційних серйозних небажаних реакцій унемовлят, слід припинити грудне вигодовування до початку лікування Келиксом.Експерти у галузі охорони здоров’я рекомендують ВІЛ-інфікованим жінкам негодувати груддю немовлят за будь-яких умов, щоб уникнути перенесення ВІЛ.
Вплив на здатність керувати автомобілем абопрацювати зі складними механізмами. Келикс не має чи має незначний впливна здатність керувати автомобілем і складними механізмами. Зрідка (< 5 %)при застосуванні Келиксу можуть відзначатися запаморочення та сонливість.Пацієнти при розвитку цих симптомів повинні уникати керування автомобілем такористування складною технікою.
Інструкції з використання, маніпулювання таутилізації. Не використовуйте матеріал з ознаками утворення осаду чибудь-якими іншими дисперсними частинками.
Будьте обережними при маніпулюванні розчиномпрепарату Келикс. Необхідно користуватися рукавичками. При потраплянні Келиксуна шкіру чи слизову оболонку негайно ретельно промийте їх водою з милом.Маніпулювання препаратом Келикс та його утилізація повинні здійснюватись успосіб, аналогічний такому при роботі з іншими протипухлинними лікарськимизасобами та відповідно до місцевих вимог.
Визначте дозу Келиксу, що має бути введена (наоснові рекомендованої дози та площі поверхні тіла пацієнта). Наберітьвідповідний об’єм препарату Келикс у стерильний шприц. Слід сувородотримуватися правил асептики, оскільки Келикс не містить консерванта чибактеріостатичного агента. Перед введенням належна доза Келиксу має бутирозведена у 5 % розчину глюкози для інфузій. Використання будь-яких іншихрозчинників, крім 5 % розчину глюкози для інфузії, або присутність будь-якихбактеріостатиків, таких як бензиловий спирт, може спричинити преципітаціюпрепарату Келикс.
Взаємодія з іншими лікарськими зосабами. Досліджень взаємодії Келиксу з іншимилікарськими препаратами не проводились.
Слід бути обережним при сумісному застосуваннілікарських засобів, для яких відома взаємодія зі стандартним доксорубіцинугідрохлоридом. Келикс, як й інші композиції доксорубіцину гідрохлориду, можепотенціювати токсичність протиракових препаратів. У пацієнтів із соліднимипухлинами (включаючи рак молочної залози та рак яєчників), при супутньомуприйомі циклофосфаміду чи таксанів, збільшення токсичності не спостерігалося.Повідомлялося про загострення циклофосфамід-індукованого геморагічного циститута посилення гепатотоксичності 6-меркаптопурину у пацієнтів зі СНІД на фонізастосування стандартного доксорубіцину гідрохлориду. Слід дотримуватисяобережності при одночасному застосуванні будь-яких інших цитотоксичних агентів,особливо мієлотоксичних агентів.
Келикс не повинен змішуватися з іншимилікарськими препаратами, за винятком вказаних у розділі “Інструкції звикористання, маніпулювання та утилізації”.
Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці притемпературі від 2 до 8°C. Не заморожувати. Термін придатності – 20 місяців.
Після відкриття упаковки та розведення 5% розчиномглюкози для інфузій препарат зберігається протягом 24 год. при температурі від2 до 8°C. Частково використані флакони мають бути знищені.