ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

ДОКСОРУБІЦИН-ТЕВА

(DOXORUBICIN-TEVA)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: Doxorubicin;

основні фізико-хімічні властивості: оранжево-червоні, ліофілізовані часточкиабо порошок;

склад:1 флакон містить доксорубіцину гідрохлориду 10 мг або 50 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат.

Форма випуску. Лioфiлiзoвaний пopoшoк для приготування розчину дляін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Протипухлинні антибіотики.

Код АТС L01D B01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Доксорубіцин - цитотоксичний антибіотикантрациклінового ряду, що має структуру глікозиду. Виділений із культурипроменистого гриба Streptomyces peucetius var. caesius.

Через високутоксичність препарату його протимікробна активність клінічного застосування незнайшла. Механізм антинеопластичної дії доксорубіцину до кінця не вивчений. Заекспериментальними даними він має здатність зв’язуватися з ДНК, пригнічуючисинтез нуклеїнових кислот.

Фармакокінетика. У шлунково-кишковому тракті доксорубіцинугідрохлорид не всмоктується, тому застосовується лише для парентеральноговведення. Будучи дуже сильним подразнювальним засобом для тканин, препарат слідвводити лише внутрішньовенно. Доксорубіцин добре розподіляється у плазмі татканинах. Безпосередньо після внутрішньовенного введення він зв’язується зклітинними компонентами, переважно з нуклеїновими кислотами. Доксорубіцин не маєздатності проникати через гематоенцефалічний бар’єр, його концентрація влікворі мізерно мала. Доксорубіцин метаболізується у печінці та інших тканинах.Головним метаболітом з антинеопластичною активністю є доксорубіцинол.Доксорубіцин екскретується переважно з жовчю; 40-50% введеної дозиекскретується з жовчю або калом протягом 7 днів. Близько 4-5% введеної дозиекскретується із сечею у незміненій формі через 5 діб після введення препарату.

Показання для застосування.

Препарат застосовується з метою досягнення регресії при розповсюдженихформах таких захворювань: гострий лімфобластний лейкоз, гострий мієлобластнийлейкоз, пухлина Вільмса, нейробластома, саркоми м’яких тканин і кісток, ракмолочної залози, рак яєчників, перехідно-клітинний рак сечового міхура, ракщитовидної залози, лімфоми як ходжкінські, так і неходжкінські, бронхогеннийрак (особливо високу чутливість до доксорубіцину має дрібноклітинний рак), ракшлунка.

Спосіб застосування та дози. Розчин препарату перед парентеральнимвведенням завжди слід оглянути на предмет наявності зважених часток і зміникольору. Доксорубіцину гідрохлорид призначений лише для внутрішньовенноговведення. Передбачається повільне введення препарату в катетер, по якому черезін’єкційну голку типу “метелик” у велику вену вільно надходить фізіологічнийрозчин хлориду натрію або 5%-й розчин глюкози. Не рекомендується вводити у венипоблизу суглобів і на кінцівках з порушеним венозним кровотоком і патологієюлімфатичної системи. Швидкість введення препарату залежить від розташуваннявени і від дози, що вводиться. Однак час введення не повинен бути меншим 3-5хв. Оскільки доксорубіцин є дуже сильним подразнювальним засобом для тканин,слід вжити всіх запобіжних заходів, щоб уникнути його екстравазації.

Необхідно пам’ятати, що потрапляння препарату до паравазальноїклітковини може не супроводжуватися відчуттям печіння у хворого і відбуватисянавіть тоді, коли при аспірації кров вільно надходить до шприца і коли є всіознаки нормального розташування голки у просвіті вени. З появою найменших ознакекстравазації введення препарату необхідно негайно припинити і відновити віншому місці. Якщо таки відбулося потрапляння доксорубіцину до підшкірноїклітковини або є підозри на це, введення препарату слід негайно припинити івідразу вжити таких заходів:

слід спробувати аспірувати інфільтрат; рекомендується зону ушкодженняінфільтрувати кортикостероїдними препаратами для парентерального введення і здійснитипромивання її введенням великої кількості фізіологічного розчину хлоридунатрію; рекомендується періодично протягом 3-х днів до місця ушкодженняприкладати лід; слід часто оглядати зону ушкодження і консультуватися зфахівцем в області пластичної хірургії через можливе наростання екстравазації;з появою ознак виразки рекомендується зробити висічення уражених ділянок.

Загальноприйнята максимальна сумарна доза доксорубіцину становить 550мг/м². Для хворих, що отримували променеве лікування на ділянкусередостіння, чи у разі одночасного лікування потенційно кардіотоксичнимипрепаратами (наприклад, циклофосфан) сумарна максимальна доза доксорубіцинузменшується (до 400 мг/м²).

Рекомендованасхема лікування: разова доза доксорубіцину становить 60-75 мг/м²,вводиться у вену, повторюється через 21 день. Доза препарату може бути зменшенадля пацієнтів з малими резервами кісткового мозку, що може бути зумовленопохилим віком, попереднім хіміолікуванням або променевою терапією,неопластичною інфільтрацією кісткового мозку.

Альтернативні схеми лікування: а) 20 мг/м² доксорубіцинувводиться 1 раз на тиждень.

б) 30мг/м² доксорубіцину вводиться щодня 3 дні підряд, такийрежим повторюється кожні 4 тижні.

Дозуванняпри порушенні функції печінки: у хворих з гіпербілірубінемією дозадоксорубіцину гідрохлориду обов’язково повинна бути зменшена відповідно дотаких рекомендацій. При рівні білірубін в сироватці крові 1.2-3 мг/дл:вводиться 50% рекомендованої дози. При рівні білірубіну в сироватці більше 3мг/дл: вводиться 25% рекомендованої дози.

Розведення ліофілізованого порошку доксорубіцину для ін’єкцій: в умовахасептики вміст флакона - ліофілізований порошок доксорубіцину для ін’єкцій –необхідно розчинити у відповідному об”ємі стерильної води для ін’єкцій або 0.9%фізіологічному розчині натрію хлориду. В 1 мл отриманого розчину повинноміститися 2 мг доксорубіцину гідрохлориду.

З метою безпечного застосування препарату слід дотримуватися такихвимог: приготуванням розчину доксорубіцину гідрохлориду повинен займатися лишенавчений медичний персонал; з числа осіб, що мають справу з препаратом, повиннібути виключені вагітні жінки; приготування розчину повинне виконуватися вспеціальному приміщенні з бездоганним вертикальним повітряним потоком(Біологічна Витяжна шафа, Клас 2) на робочій поверхні, вкритій абсорбуючимпапером разового використання на пластиковій основі; при роботі з препаратомперсонал повинен мати захисний одяг: рукавички з полівінілхлориду, захисніокуляри, одноразові халати і маски. При випадковому потраплянні доксорубіцинуна шкіру місце забруднення слід промити милом і великою кількістю води; якщопрепарат потрапив в очі, необхідно промити їх негайно відповідно дозагальноприйнятої методики; усі шприци і набір інструментів для приготування розчинудоксорубіцину гідрохлориду повинні мати люєрівське блокування. Можливістьутворення аерозолю може бути знижена використанням голок із широким просвітомта голок з вентиляційним відводом; усі невикористані матеріали, голки, шприци,флакони й інші предмети, що мали зіткнення з цитотоксичним препаратом, повиннібути ізольовані, вкладені в поліетиленові пакети з подвійною герметизацією іспалені при температурі 1000⁰С чи вище. Подібним чином варто зробитиз екскрементами хворого. Рідкі відходи повинні вимиватися великою кількістюводи.

Побічна дія. Пригнічення апарату кровотворення такардіотоксичність є основними факторами, що обмежують дозу доксорубіцину.

Мукозити, виразкові та некротичні коліти. Нерідко спостерігаютьсянудота і блювання; іноді ці стани мають тяжкі клінічні прояви, купірувати якідопомагають протиблювотні засоби. Можливі зниження апетиту та діарея.

Майже в усіх випадках лікування доксорубіцином гідрохлоридомспостерігається повна алопеція, про що хворих варто попереджати заздалегідь. Поновленняросту волосся як правило починається через 2-3 місяці після припинення введенняпрепарату. Алопеція може бути зменшена охолодженням волосистої частини шкіриголови на 30 хвилин до і після введення доксорубіцину. Є повідомлення прогіперпігментацію в ділянці нігтьових лож, появу пігментних смужок на нігтяхрук, зморщок на шкірі, відшарування нігтьових пластинок від нігтьового ложа. Удеяких хворих, яким раніше проводилося променеве лікування, у відповідь навведення доксорубіцину з’являється еритема з утворенням пухирців, набряк,сильний біль, вологий епідерміт в місцях, що відповідають полям опромінення,усі ці зміни надалі зникають зовсім.

Екстравазація доксорубіцину при його введенні у вену викликає тяжкийнекроз м’яких тканин, целюліт, утворення пухирів, тромбофлебіт, болючийіндурат. Описана поява смужки гіперемії уздовж вени поблизу місця ін’єкціїпрепарату.

Підвищеначутливість виявляється пропасницею, ознобом, кропив”янкою,анафілаксією, перехресною чутливістю до лінкоміцину.

Іноді відзначаються кон’юнктивіт, сльозотеча.

Можливий розвиток флебосклерозу. Частіше це спостерігається привведенні доксорубіцину гідрохлориду в невелику вену або при багаторазовихвведеннях препарату в ту саму вену. При швидкому введенні доксорубіцину можеспостерігатися почервоніння обличчя.

Гіперурикемія і дуже рідко - генералізована м’язова слабкість.

Протипоказання. Виражене пригнічення кісткового мозку іншимихіміотерапевтичними препаратами або променевою терапією.

Супутня серцева патологія; однак на даний час немає єдиної думки щодозростання ризику клінічних проявів кардіотоксичності доксорубіцину при введеннійого хворим із захворюваннями серця.

Попереднє завершене лікування доксорубіцином, даунорубіцином і/абоіншим препаратом із групи антрациклінів і антраценів.

Особливості застосування. Розпочинаючи лікування доксорубіцином, лікар повиненпостійно спостерігати за станом пацієнта і проводити лабораторний контроль йогопоказників. Розочинати лікування препаратом слід в умовах стаціонару.

Доксорубіцин - токсичний препарат. Імовірність досягненнятерапевтичного ефекту від його застосування без ознак токсичності вкрай мала.Тому всякий раз перед початком лікування цим препаратом необхідно ретельнодосліджувати функцію печінки, серця, кровотворної системи та повторювати цідослідження з обов’язковою регулярністю в процесі лікування. При лікуваннідоксорубіцином, як і в разі інших цитотоксичних препаратів, нерідкорозвивається гіперурикемія як наслідок посиленого пуринового катаболізму,зумовленого деструкцією клітин. Це спричиняє необхідність регулярного контролюплазмового рівня сечової кислоти. З метою профілактики гіперурикемії абозведення до мінімуму її проявів рекомендується адекватна гідратація пацієнта,вилужування сечі і/чи призначення алопуринолу. При порушенні функцій печінки ухворого введення доксорубіцину навіть у рекомендованих дозах супроводжуєтьсяпосиленням клінічних проявів токсичності препарату, тому що екскреція його зорганізму відбувається переважно з жовчю. Тому дослідження функції печінкиобов’язкове перед введенням кожної чергової дози доксорубіцину. Контролюпідлягають плазмові рівні АЛТ, ACT, лужної фосфатази, білірубіну. Протягом 2-3днів після введення доксорубіцину сеча набуває червоного забарвлення, про щохворих варто попереджати заздалегідь.

Доксорубіцин є сильнодіючим препаратом. Він повинен вводитися піднаглядом лікаря, що має досвід лікування протипухлинними хіміотерапевтичнимипрепаратами. Лікар повинен мати у своєму розпорядженні всі діагностичні ілікувальні засоби для запобігання і лікування можливих ускладнень у процесілікування. Щоб уникнути передозування препарату, усі причетні до лікуванняособи повинні неухильно дотримуватися правил застосування препарату.Доксорубіцин необхідно вводити тільки у вену.

Основним проявом токсичного впливу доксорубіцину на кровотворну системує лейкопенія. При використанні рекомендованої схеми лікування вона носитьминущий характер, досягаючи найбільшої вираженості на 10-14-й день післяін’єкції, до 21-го дня як правило вміст лейкоцитів у периферичній кровівідновлюється до початкового рівня. Нерідко відзначається тромбоцитопенія таанемія. При вираженому пригніченні апарату кровотворення може виникнутинеобхідність зменшення дози або припинення лікування доксорубіцином до відновленняпоказників крові. У тяжких випадках лікування повинне бути припинене. Хворі зтяжким пригніченням кровотворної системи повинні знаходитися під пильнимнаглядом, поява у них ознак інфекції вимагає антибактеріального лікування.Введення доксорубіцину в цьому періоді може бути припинено. Стійке тяжкепригнічення кісткового мозку може призвести до розвитку суперінфекції,викликати кровотечу. Тому лікування доксорубіцином потребує ретельногопостійного контролю гематологічних показників пацієнта.

Особливої уваги вимагає кардіотоксичний ефект доксорубіцину. Описановипадки розвитку гострої лівошлуночкової недостатності у хворих при введенні їмпрепарату в сумарній дозі, що перевищує рекомендовану на 550 мг/м².При проведенні променевої терапії на область середостіння або при одночасномулікуванні хіміопрепаратами з різним ступенем вираженості кардіотоксичної дії(наприклад, циклофосфан) максимальна рекомендована сумарна доза знижується (до400 мг/м²). При розрахуванні сумарної дози в кожному конкретномувипадку слід враховувати попереднє чи одночасне лікування спорідненимихіміопрепаратами (наприклад, даунорубіцином). Можливий розвиток серцевоїнедостатності та/або кардіоміопатії навіть через кілька тижнів після завершеннялікування доксорубіцином. До групи підвищеного ризику щодо розвитку серцевоїнедостатності входять підлітки в період раннього статевого дозрівання, оскількидоксорубіцин порушує ріст серцевого м’яза. Нерідко розвинена серцеванедостатність не піддається лікуванню відомими лікарськими препаратами іфізіотерапевтичними процедурами. Рання діагностика цього ускладнення служитьзапорукою успішного застосування серцевих глікозидів, діуретиків, обмеженняприйому повареної солі, режиму зменшених фізичних навантажень. Обов’язковим єкардіографічне дослідження до початку курсу лікування доксорубіцином і передкожним введенням чергової дози препарату після введеної сумарної дози 300 мг/м².Лікар повинен знати, що тяжкі клінічні прояви кардіотоксичності, включаючифатальну серцеву недостатність, можуть виникати раптово, без будь-якихпопередніх змін на електрокардіограмі. Вважається припустимим згладжуваннязубця Т та зниження інтервалу ST, аритмія протягом двох тижнів після введенняоднієї дози або завершення курсу лікування доксорубіцином. Ці зміни не єпоказниками для припинення лікування. Для кардіоміопатії, що розвивається прилікуванні доксорубіцином, характерне стійке зниження вольтажу комплексу GRS,подовження систолічного інтервалу, зниження фракції викиду (за данимиехокардіографії та радіонуклидної ангіографії). Однак жоден з названихпоказників не є патогномонічним для серцевої недостатності, що розвивається.Тому при наявності цих чи інших ознак порушення серцевої діяльності в ходілікування доксорубіцином лікар повинен прийняти рішення про подальше введенняпрепарату, ретельно порівнявши очікувану від нього користь з ризиком розвиткунеоборотної серцевої недостатності. Необхідно пам’ятати про те, що сумарнатоксична дія доксорубіцину, циклофосфаміду і променевої терапії на ділянкусерця може викликати фатальне ушкодження серцевого м’яза при введеннідоксорубіцину гідрохлориду в дозі сумарно значно меншій, ніж 550 мг/м².Повідомлялося про гостру загрозу життю при аритмії, що з’являлася в межахдекількох годин після введення доксорубіцину.

При лікуванні доксорубіцином можливий розвиток стоматиту та езофагіту(мукозиту). Ймовірність таких ускладнень зростає при введенні препаратупротягом декількох днів підряд. Стоматит може прогресувати з утворенням виразоку порожнині рота. Є повідомлення про випадки утворення виразок, некрозу товстоїкишки, переважно сліпої, з наступною кровотечею, фатальними септичнимиускладненнями при одночасному застосуванні доксорубіцину та цитарабіну прилікуванні гострого мієлолейкозу.

В експерименті підтверджуються мутагенні і канцерогенні властивостідоксорубіцину.

Експерименти нащурах свідчать про тератогенність доксорубіцину. В експериментах на кроляхпоказана ембріотоксичність препарату та його здатність викликати викидні.

Застосування доксорубіцину під час вагітності небезпечно і вимагаєпопереднього ретельного порівняльного розгляду очікуваного лікувального ефектута ризику для плоду.

Доксорубіцин виявляється в людському молоці. Через загрозу для розвиткута тяжких побічних реакцій у дитини необхідно прийняти рішення або проприпинення грудного годування дитини, або про припинення лікуваннядоксорубіцином. При цьому повинна братися до уваги необхідність для матерівведення препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Доксорубіцин/інші протипухлинні засоби: доксорубіцин має здатністьпотенціювати токсичні ефекти інших хіміотерапевтичних препаратів. Єповідомлення про загострення геморагічного циститу, індукованого циклофосфаном,і про посилення гепатотоксичності 6-меркаптопурину.

Доксорубіцин /вакцини, вбиті віруси: пригнічення нормальних захисних механізмів під часлікування доксорубіцином є причиною зниження реакції антитіл пацієнта навведення вакцини. Тривалість тимчасового інтервалу від моменту припиненнявведення препарату, що знижує імунітет, до відновлення здатності імунноїсистеми хворого реагувати на вакцину залежить від інтенсивності імунодепресії,характеру імунодепресанта, основного захворювання та інших факторів; як правилоцей період триває від 3 місяців до 1 року.

Доксорубіцин / віруси, живі віруси: введення пацієнту живої вірусноївакцини на тлі пригнічених доксорубіцином захисних механізмів може потенціюватирозмноження вірусу в організмі людини, посилювати побічні ефекти вакцини та/абознижувати реакцію антитіл. Імунізація таких пацієнтів вимагає винятковоїобережності, повинна виконуватися після ретельного дослідження гематологічнихпоказників і тільки за відома і згоди лікаря, що проводить лікуваннядоксорубіцином. Тривалість тимчасового інтервалу від моменту припиненнявведення препарату, що знижує імунітет, до відновлення здатності імунноїсистеми хворого реагувати на вакцину залежить від інтенсивності імунодепресій,характеру імунодепресанта, основного захворювання й інших факторів; як правилоцей період триває від 3 місяців до року. При лейкозах у фазі ремісії введеннявакцини, що містить живий вірус, протипоказане протягом щонайменше 3 місяцівпісля завершення хіміолікування. Більш того, варто відкласти імунізаціюоральною вакциною проти поліомієліту осіб, що знаходяться в близькому контактіз хворим, особливо членів родини.

Доксорубіцин/променеватерапія: існують повідомлення про те, що введення доксорубіцину на тліпроменевої терапії, посилює патогенний вплив останньої на міокард, слизовіоболонки, шкіру, печінку.

Умови та терміни зберігання. Зберігають при температурі +15 – +25° С, вмісцях, недоступних для дітей.

Приготовлений розчин стабільний протягом 24 год при кімнатнійтемпературі (15-25°С), при зберіганні у захищеному від світла місці, або 48 годпри зберіганні у холодильнику (2-8°С).

Термін придатності - 5 років.