Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: ciclosporin;

основні фізико-хімічні властивості:

склад: концентрат для приготування розчину для інфузіймістить 50 мг циклоспорину в 1 мл;

допоміжні речовини: олія поліоксіетильована касторова, етанол.

Форма випуску. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресивні засоби. Код АТС L04A A01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Циклоспорин (відомий як циклоспорин А) являє собоюциклічний поліпептид, до складу якого входять 11 амінокислот. Циклоспорин єсильнодіючим імуносупресивним препаратом, який у тварин збільшує час життяалогенних трансплантатів шкіри, серця, нирок, підшлункової залози, кістковогомозку, тонкого кишечнику, легенів. Циклоспорин пригнічує розвиток реакційклітинного типу, включаючи імунітет відносно алотрансплантату, шкірнучутливість сповільненого типу, експериментальний алергічний енцефаломієліт,артрит, зумовлений ад''ювантом Фройнда, хворобу "трансплантат протихазяїна" (ХТПХ) і залежне від Т-лімфоцитів утворення антитіл. Наклітинному рівні він пригнічує утворення і вивільнення лімфокінів, включаючиінтерлейкін 2 (фактор росту Т-лімфоцитів). Циклоспорин блокує лімфоцити у станіспокою у фазі G₀ або G₁ клітинного циклу і пригнічуєантигензалежне вивільнення лімфокінів активованими Т-лімфоцитами. Всі отриманідані свідчать про те, що циклоспорин діє на лімфоцити специфічно і оборотно. Навідміну від цитостатиків, він не пригнічує гемопоез і не впливає на функціюфагоцитів. Пацієнти, які отримують Сандімун, меншою мірою схильні до інфекцій,ніж пацієнти, які отримують інші імуносупресивні препарати.

Булипроведені успішні операції з пересадки кісткового мозку і солідних органів улюдини з використанням Сандімуну для запобігання і лікування відторгнення тареакції “трансплантат проти господаря”. Позитивні ефекти Сандімуну також булипродемонстровані при лікуванні різних станів, які за своєю природою єаутоімунними або можуть розглядатися як такі.

Фармакокінетика. Циклоспоринрозподіляється більшою мірою поза кров''яним руслом. У крові 33 - 47%циклоспорину знаходяться у плазмі, 4 - 9% - у лімфоцитах, 5 - 12% - угранулоцитах і 41 - 58% - в еритроцитах. Зв''язування з білками плазми(переважно ліпопротеїнами) досягає приблизно 90%.

Циклоспорин значною мірою зазнає біотрансформації, внаслідок чогоутворюються приблизно 15 метаболітів. Препарат виводиться переважно з жовчю ітільки 6% введеної перорально дози виводиться із сечею (причому в незміненомувигляді виводиться лише 1%).

Величини кінцевого періоду напіввиведення циклоспоринудосить варіабельні, що залежить від застосованого методу визначення ідосліджуваного контингенту хворих. Значення кінцевого періоду напіввиведенняколиваються від 6,3 години у здорових добровольців до 20,4 години у пацієнтів зтяжкими захворюваннями печінки.

Показаннядля застосування.

Трансплантація солідних органів

 - Запобігання відторгненню алотрансплантатів нирки, печінки,серця, легені, підшлункової залози, а також комбінованого серцево-легеневоготрансплантату.

 - Лікування відторгнення трансплантату у хворих, якіраніше отримували інші імунодепресанти.

Трансплантація кістковогомозку

 - Запобігання відторгненню трансплантату і хвороби"трансплантат проти хазяїна" після пересадки кісткового мозку.

 - Лікування розвинутої хвороби "трансплантат протихазяїна".

Спосібзастосування та дози.

Встановлюють індивідуально. Вибір початкової дози, атакож корекцію режиму дозування протягом лікування проводять з урахуваннямклінічних і лабораторних параметрів, а також значень концентрації циклоспоринув плазмі крові, що визначаються щоденно.

Дорослим при пересадцікісткового мозку в день перед пересадкою Сандімун вводять краплинно, в дозі3-5 мг/кг/добу. Введення цієї дози продовжують під час безпосередньогопосттрансплантаційного періоду протягом майже 2 тижнів; потім переходять напідтримуючу терапію пероральними формами циклоспорину. У випадках, колипорушено всмоктування перпарату, може знадобитися продовження в/в введення.

При пересадцісолідних органів за 4-12 годин до операції призначають одноразово в дозі3-5 мг/кг маси тіла. Протягом 1-2 тижнів після операції препарат застосовуютьщоденно, в тій самій дозі, після чого дозу поступово знижують під контролемконцентрації циклоспорину в крові.

При призначенніСандімуну в комбінації з глюкокортикоїдами чи іншими імунодепресантами можнозастосовувати менші дози Сандімуну.

Приготуванняінфузіонного розчину

Через ризиканафілаксії використання цього приготування застосовують у тих випадках, колихворий не може приймати препарат внутрішньо чи коли абсорбція внутрішніх формможе призвести до шлунково-кишкових розладів. У таких випадках рекомендуютьперейти на пероральне застосування, як тільки це стане можливим. Концентратпотрібно розчинити у співвідношенні 1:20-1:100 фізіологічним розчином або 5%розчином глюкози та вводити протягом 2-6 годин. Не використаний приготованийрозчин через 24 години потрібно викинути. Дозування повиннопідбиратись індивідуально. Вибір початкової дози, а також корекцію режимудозування в процесі лікування проводять з урахуванням клінічних і лабораторнихпараметрів, а також значень концентрації циклоспорину в плазмі крові, яківизначаються щоденно.

Побічна дія. Побічні ефекти звичайно залежать від дози івідповідають на її зниження. Найчастіше спостерігаються гіпертрихоз, тремор,порушення функції нирок, артеріальна гіпертензія, порушення функції печінки,відчуття втоми, гіпертрофія ясен, шлунково-кишкові розлади (втрата апетиту,нудота, блювання, біль у животі, діарея) і відчуття печіння у кистях і ступнях(звичайно в перший тиждень лікування).

Інодівиникає головний біль, шкірний висип алергічного генезу, слабко вираженаанемія, гіперкаліємія, гіперурикемія, гіпомагніємія, збільшення маси тіла,набряки, панкреатит, парестезії, судоми, минуща дисменорея та аменорея.

Єповідомлення про окремі випадки появи м''язових спазмів, м''язової слабкості абоміопатії.

Описаніпрояви енцефалопатії, розлади зору, рухові порушення та порушення свідомості,особливо у хворих з трансплантатами печінки. Однак залишається невизначеним, чибули ці зміни спричинені Сандімуном, основним захворюванням або іншимифакторами.

Рідко відмічалася тромбоцитопенія, що супроводжуваласямікроангіопатичною-гемолітичною анемією і нирковою недостатністю (гемолітичнийуремічний синдром).

Протипоказання. Підвищена чутливість до циклоспорину та/чиполіоксиетильованої касторової олії.

Передозування. Дані щодо гострого передозування Сандімуну малі.Можуть виникати порушення функції нирок, які, очевидно, минущі і зникнуть привідміні препарату. За показаннями слід вжити загальних підтримуючих заходів.Препарат можна буде вивести з організму тільки за допомогою неспецифічних заходів,включаючи промивання шлунка, оскільки циклоспорин практично не виводиться пригемодіалізі і гемоперфузії з використанням активованого вугілля.

Особливості застосування.

Сандімун повинен використовуватися тільки лікарями, які мають досвідпроведення імуносупресивної терапії і мають можливість забезпечити адекватнеспостереження за хворим, включаючи регулярне повне фізикальне обстеження,вимірювання артеріального тиску і контроль лабораторних показників безпеки.Спостереження за хворими, які перенесли трансплантацію та отримували препарат,слід проводити тільки в тих закладах, які забезпечені спеціальним медичнимперсоналом, адекватними лабораторіями та іншими ресурсами. Лікар,відповідальний за підтримуючу терапію, повинен отримувати повну інформацію щодоведення хворого.

Як і іншіімуносупресори, циклоспорин збільшує ризик розвитку лімфом та іншихновоутворень, особливо з боку шкіри. Підвищений ризик може бути пов''язаний якіз вживанням специфічних агентів, так і з комплексною імуносупресією. Так, застосуванняімуносупресантів у комплексі потребує уваги для запобіганнялімфопроліферативним розладам і розвітку пухлин солідних органів.

Як і інші імуносупресори, циклоспорин може впливатина розвиток різних бактеріальних, грибкових і вірусних інфекцій, часто зопортуністичними патогенами. Через те що це може призвести до фатальногонаслідку, треба застосовувати відповідну терапевтичну стратегію відноснопацієнтів з довготривалою імуносупресією.

Протягом перших декількох тижнів терапії Сандімуном може виникнутичасте і потенційно небезпечне ускладнення - підвищення рівня креатиніну ісечовини у сироватці. Ці функціональні зміни минущі і залежать від дози,звичайно реагують на зниження дози. При тривалому лікуванні в деяких хворихможливий розвиток у нирках структурних змін (наприклад, інтерстиціальногофіброзу), які у пацієнтів з нирковими трансплантатами слід диференціювати зізмінами при хронічному відторгненні. Сандімун може також спричинити дозозалежнезворотне підвищення білірубіну сироватки і, рідко, ферментів печінки. У цихвипадках необхідно пильне спостереження за показниками функції нирок і печінки.У разі відхилень цих показників від норми може знадобитися зниження дози.

При лікуванні циклоспорином треба регулярно контролювати артеріальнийтиск, у разі його підвищення треба призначати відповідну антигіпертензивнутерапію.

У поодиноких випадках застосування Сандімуну може підвищувати показникиліпідів сироватки , що виникає після першого місяця терапії циклоспорином. Уцьому випадку слід призначити дієту зі зменшенням жирового компонента тазменшити дозу циклоспорину.

Пацієнти, які отримують Сандімун, мають уникати надмірного надходженнякалію з їжею і не повинні отримувати калієвмісні препарати, калійзберігаючідіуретики, інгібітори ангіотензинконвертуючого ферменту, ангіотензин 2рецептора антагоністи з увагою на рівень калію у сироватці.

Циклоспоринпідвищує кліренс магнію, що може призвести до симптоматичної гіпомагнезіємії,особливо у перитрансплантаційний період. Контроль за рівнем магніюрекомендований у перитрансплантаційний період відносно виникнення неврологічнихознак/симптомів. За необхідністі треба призначати препарати магнію.

Оскільки препарат у ряді випадків спричиняє гіперкаліємію або посилюєраніше існуючу гіперкаліємію, рекомендується контролювати вміст калію усироватці, особливо у хворих з вираженим порушенням функції нирок.

Слід дотримуватись обережності при лікуванні хворих на гіперурикемію.

Щодо поліоксіетильованої олії,яка входить до складу Сандімуну, були описані випадки анафілактоїдних реакцій,які виявлялися припливами крові до лиця та верхньої частини тулуба,бронхоспазмом із задишкою та стридорним диханням, коливаннями артеріальноготиску та тахікардією. Особлива обережність потрібна по відношенню до хворих,яким раніше внутрішньовенно вводилися препарати, які містили поліоксіетильованукасторову олію (наприклад, препарати, які містять Cremophor EL), а також повідношенню до хворих, які схильні до алергічних реакцій. Хворі, які отримуютьСандімун концентрат для внутрішньовенного введення, повинні знаходитись підбезперервним наглядом протягом перших 30 хвилин після початку вливання та черезчасті проміжки часу надалі. При перших ознаках анафілактоїдної реакції вливанняпотрібно припинити. Для профілактики анафілактоїдних реакцій можназастосовувати введення антигістамінних препаратів (блокаторів Н1-рецепторів)перед внутрішньовенною інфузією Сандімуну.

Хворіз порушеною функцією нирок, неконтрольованою артеріальною гіпертензією,неконтрольованими інфекціями і будь-якими видами злоякісних пухлин, за виняткомуражень шкіри, не повинні отримувати Сандімун.

Оскільки Сандімун може порушувати функцію нирок, топовинен бути встановлений достовірний початковий рівень креатиніну сироватки якмінімум у двох вимірюваннях, які передували лікуванню. Рівень креатиніну слідконтролювати з двотижневими інтервалами протягом перших трьох місяців терапії ів подальшому один раз на місяць. Після 6 місяців терапії креатинін сироватки потрібновизначати кожні 4 тижні, залежно від стабільності основного захворювання,наявності супутньої терапії і супутніх захворювань. Частіший контрольнеобхідний при підвищенні дози Сандімуну, при призначенні супутньої терапіїнестероїдними протизапальними препаратами або підвищенні їх дози.

Якщо креатинін сироваткизалишається підвищеним понад 30% від вихідних значень (до початку лікування)більше ніж в одному вимірюванні, то необхідно знизити дозу на 25 - 50%. Якщокреатинін сироватки зростає більше ніж на 50%, то необхідно знизити дозу на50%. Ці рекомендації слід виконувати, навіть якщо значення концентраціїкреатиніну продовжує залишатись у межах лабораторної норми. Якщо зменшення дозине приводить до зниження рівня креатиніну протягом 1 місяця, то лікуванняСандімуном потрібно припинити.

Череззміни функції нирок, зумовлені нефротичним синдромом, у деяких хворих буваєважко виявити порушення функції нирок, спричинене Сандімуном. Це пояснює тойфакт, що у ряді випадків пов''язані із Сандімуном структурні зміни у ниркахспостерігалися без підвищення креатиніну сироватки. Біопсія нирки показанахворим із стероїдозалежною нефропатією мінімальних змін, які отримувалипідтримуючу терапію Сандімуном більше року.

Припиненнялікування необхідно у тому випадку, коли під час лікування Сандімуном виникаєартеріальна гіпертензія, яка не контролюється відповідною антигіпертензивноютерапією.

Як і інші імуносупресори, циклоспорин збільшує ризикрозвитку лімфом та інших новоутворень, особливо з боку шкіри. У цих випадкахпотрібно негайно відмінити препарат.

Стосовнохворих на псоріаз, які отримують лікування Сандімуном, як і при іншомутривалому імуносупресивному лікуванні, повідомлялося про виникнення злоякіснихновоутворень, особливо шкіри. За наявності уражень шкіри, не типових дляпсоріазу, і при підозрі на їх злоякісність або передраковий стан, слід провестибіопсію до початку лікування Сандімуном. Лікування Сандімуном хворих зізлоякісними або передраковими ураженнями можливо лише після відповідноголікування цих уражень і за відсутності альтернативної ефективної терапії.

Через потенційний ризиквиникнення злоякісних пухлин шкіри при лікуванні препаратом хворих слідпопереджувати про необхідність уникати прямого впливу сонячних променів та ультрафіолетовоговипромінювання типу В або ПУФА терапії.

Простийгерпес активного перебігу слід вилікувати до початку лікування Сандімуном, алепоява простого герпесу не є причиною для відміни препарату, якщо лікування вжерозпочато, за винятком тяжких випадків.

Шкірні інфекційні захворювання, спричинені Staphylococcus aureus,не є абсолютним протипоказанням для терапії Сандімуном, але повинніконтролюватися застосуванням відповідних антибактеріальних препаратів. Слідуникати призначення еритроміцину внутрішньо, оскільки він має здатністьпідвищувати концентрацію циклоспорину у крові, але за відсутностіальтернативної терапії рекомендується пильно контролювати концентраціюциклоспорину у крові, ниркову функцію і наявність побічних ефектівциклоспорину.

Вагітність і лактація

Оскільки адекватні і добре контрольовані дослідження у вагітних жінокне проводилися, Сандімун можна застосовувати при вагітності лише у томувипадку, коли очікувана користь виправдовує потенційний ризик для плода.

Циклоспоринпроникає у грудне молоко. Жінки, які отримують Сандімун, не повинні годуватигруддю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Різні препарати можуть підвищувати або знижувати концентраціїциклоспорину у плазмі або крові за рахунок конкурентного пригнічення або індукціїферментів печінки, які беруть участь у метаболізмі і виведенні циклоспорину,зокрема цитохрому Р450.

Препарати, що підвищують концентрації циклоспорину уплазмі або крові:

кетоконазол, деякі антибіотики-макроліди, включаючи еритроміцин іджозаміцин, доксициклін, пероральні контрацептиви, пропафенон, деякі блокаторикальцієвих каналів, включаючи дилтіазем, нікардипін і верапаміл, даназол,метілпреднізолон (високі дози), алопуринол, аміодарон, інгібітори протеаз.

Препарати, що знижують концентрації циклоспорину уплазмі або крові:

барбітурати, карбамазепін, фенітоїн, метамізол, рифампіцин,нафцилін, сульфадимідин, пробукол, орлістат, препарати звіробою, троглітазон,тиклопідин.

Інші важливі взаємодії

Заслуговоєна увагу застосування циклоспорину водночас з препаратами, що виявляютьнефротоксичний синергізм: аміноглікозиди (вкл. гентаміцин, тобраміцин),амфотерицин Б, ципрофлоксацин, вануоміцин, триметоприм (+сульфаметаксазол),нестероїдні протизапальні засоби (диклофенак, напроксен, суліндак), мелфалан.

Циклоспорин може також знижувати кліренс дигоксину, колхіцину,ловастатину, правастатину, симвастатину, аторвастатину та преднізолону,підвищуючи їх потенційну токсичність, що спричиняє м''язову токсичність - біль,слабкість у м''язах, міозит, рабдоміоліз.

Рекомендації

Коли не можна не призначати терапію з потенційною взаємодією зциклоспорином, треба додержуватись таких рекомендацій:

 - при призначенні ліків, що, можливо, спричиняють нефротоксичнийсинергізм, треба уважно моніторувати ниркові показники (рівень креатиніну). Увипадку недостатньої функції нирок дозу препарату, що призначається одночасно зциклоспорином, треба негайно відкоригувати або відмінити з наступнимипризначенням альтернативного лікування;

 - препарати, які зменшують або збільшуютьбіоакумуляцію циклоспорину, що спостерігається у хворих з трансплантацією(вимір рівня циклоспорину у сироватці), негайно відміняються або коригуєтьсядоза циклоспорину під контролем показників функції нирок;

 - нестероїдні протизапальні засоби треба призначати у дозахменших, ніж хворим, які не застосовують циклоспорин;

 - разі призначення дигоксину, колхіцину, ловастатину,симвастатину, аторвастатину або правастатину одночасно з циклоспорином требаконтролювати клінічне виникнення показників токсичних маніфестацій цихпрепаратів та адекватно зменшувати їх дозування або відмінити у випадку цихтоксичних проявів.

Умовита термін зберігання. Препарат зберігати у недоступному для дітей місці, притемпературі не вище 30⁰С.

Термінпридатності – 4 роки.