ІНСТРУКЦІЯ

 для медичного застосуванняпрепарату

НЕОЛЕМ

(NEOLEM)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: cyclosporine;цикло[[(Е)-(2S,3R,4R)-3-гідрокси-4-метил-2-(метиламіно)-6-октеноїл]-L-2-амінобутирил-N-метилгліцил-N-лейцил-L-валіл-N-метил-L-лейцил-L-аланіл-N-метил-L-лейцил-N-метил-L-валіл];

основні фізико-хімічні властивості: в’язкий, прозорий, безбарвний абожовтуватий розчин без сторонніх нерозчинних домішків, із запахом спирту;

склад: 1 мл розчину містить 100 мг циклоспорину А;

допоміжні речовини: спирт етиловий абсолютний, вітамін Еполіетиленгліколь 1000 cукцинат, олія рицинова гідрогенізована поліоксил 40,поліетиленгліколь 400.

Форма випуску. Розчин для внутрішнього застосування.

Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресивні засоби. Код АТС:L04А A01.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Імуносупресивний препарат.Блокує швидку активацію Т-лімфоцитів та інгібує синтез цитокінів (особливоінтерлейкіну-2), активацію генів на рівні транскрипції. Циклоспорин в організмілюдини зв’язується з внутрішньоклітинним білком циклофіліном та створюєкомплекс, який, у свою чергу, зв’язується із внутрішньоклітинною фосфатазою –кальцінейрином та пригнічує її активність. Внаслідок цього порушуєтьсяактивація цитоплазматичної субодиниці ядерного фактора активованих Т-лімфоцитів(ЯФАТ). Неактивована клітинна складова ЯФАТ не може проникнути у ядро,наслідком чого є блокування дозрівання ЯФАТ і транскрипції гена інтерлейкіну-2.

Циклоспоринчинить значний імунодепресивний ефект на лімфоцити. Він пригнічує реакції,опосередковані цими клітинами, серед них: імунітет відносно алотрансплантату,гіперчутливість сповільненого типу, реакцію “трансплантат - проти господаря”

Ця дія налімфоцити специфічна та оборотна. Препарат не має негативного впливу накровотворення і на функцію фагоцитів. При лікуванні циклоспорином хворі меншсхильні до інфекцій, ніж ті, які одержували інші імуносупресивні препарати.Циклоспорин сприяє тривалій життєздатності трансплантованої тканини.

Фармакокінетика.

Післязастосування препарату внутрішньо максимальна концентрація в крові досягаєтьсячерез 1-4 год. Біодоступність циклоспорину дорівнює 30%. Циклоспоринрозподіляється, головним чином, позасудинно. До 90% препарату зв’язується збілками та ліпопротеїнами плазми. Циклоспорин метаболізується у печінці, атакож позапечінковими ферментними системами за участю реакцій мікросомальногоокислення та реакцій кон’югації з глюкуроновою та сірчаною кислотами. Виведенняпрепарату з організму відбувається, головним чином, з жовчю. Проникає у груднемолоко.

Показання до застосування.

Профілактика гострого і хронічного відторгнення трансплантата післятрансплантації нирок, печінки, серця, сполучення серце-легені, легенів абоалогенної підшлункової залози, кісткового мозку.

Лікування відторгнення трансплантату у пацієнтів, що попередньоотримували інші імуносупресивні засоби.

Аутоімунні захворювання (ендогенний увеіт, нефротичний синдром).

Ревматоїдний артрит із високим ступенем активності і, як правило,резистентний до використання засобів базисної терапії у хворих старше 18 років.

Псоріаз із високим ступенем активності при нерезультативному лікуваннііншими препаратами у хворих старше 18 років.

Атопічний дерматит після припинення системної терапії кортикостероїдамиу хворих старше 18 років.

Спосіб застосування та дози. Препарат застосовують внутрішньо. Вибірпочаткової дози і корекцію режиму дозування протягом лікування проводять зурахуванням концентрації Неолему в крові. Препарат слід приймати регулярно зінтервалом 12 год перед, під час або після їди.

За одну годину до прийому Неолему не рекомендується пити грейпфрутовийсік.

Неолем можна застосовувати у дітей, старше 3 років, у тих жедозах, що й у дорослих.

При трансплантації органів Неолем призначають не пізніше, як за 12 год.Дозу 10-15 мг/кг на добу для дорослих розподіляють на дві рівні частини іприймають з інтервалом у 12 год. Таку добову дозу слід застосовувати протягом1-2 тижнів після операції, після чого дозу поступово знижують, залежно відрівня Неолему в крові, до підтримуючої у межах від 2 до 6 мг/кг на добу,розподіляючи її на 2 прийоми. У разі застосування препарату разом з іншимиімунодепресивними препаратами, можливе його призначення на початку лікування вменших дозах (3-6 мг/кг на добу).

За 1 добу перед трансплантацією кісткового мозку препарат застосовують"> для дорослих у дозі 10-15 мг/кг на добу. Далі підтримуюча терапія повинна проводитись протягом неменше 3 міс. (бажано 6 міс.). Після цього дозу поступово знижують до повногозавершення лікування (бажано не більше 1 року після проведення трансплантації).Добову дозу препарату слід розподілити на два прийоми з інтервалом у 12 год.

На початку лікування ревматоїдного артриту препарат застосовують длядорослих у дозі 3,5 мг/кг на добу, розподіленої на 2 прийоми з інтервалом у 12год. У подальшому підтримують рівень циклоспорину в крові в межах 250-800нг/мл. У разі незадовільного ефекту дозу поступово підвищують максимально до 5мг/кг на добу. Підтримуюча доза підбирається індивідуально, залежно відперебігу хвороби. Неолем можна призначати разом з низькими дозамиглюкокортикоїдів та/або з нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ). Длядосягнення необхідного ефекту Неолему, тривалість лікування може становити 12тижнів.

З метою досягнення ремісії при лікуванні ендогенного увеїту препаратзастосовують у дозі 5 мг/кг на добу, розподіленої на 2 прийоми з інтервалом у12 год. Після досягнення терапевтичного ефекту дозу можна знижувати до 0,5 – 1мг/кг на добу. У тих випадках, коли спостерігається погіршення клінічного станухворих, можливе продовження терапії з поступовим зменшенням дози за 4-тижневийінтервал до дози 2,5 мг/кг на добу. У тих випадках, коли після зниження дозиспостерігається підвищення активності запальних процесів, дозу необхіднопідвищити до рівня, на якому протизапальна терапія була достатньою. Неолемможливо приймати разом з глюкокортикостероїдами у тих випадках, колимонотерапія останніми була неефективною. Якщо протягом 3 міс. терапіїпрепаратом Неолем не було досягнуто бажаного ефекту, слід перейти на іншелікування. У разі нормальної функції нирок з метою досягнення ремісії прилікуванні нефротичного синдрому препарат застосовують у дозі 5 мг/кг на добу зпоступовим зниженням до мінімальної ефективної кількості. За наявності порушеньфункції нирок (рівень креатиніну у сироватці понад 140 ммоль/л) початкова дозане повинна перевищувати 2,5 мг/кг на добу. Далі дози слід коригувати залежновід ефекту (протеїнурія) і рівня креатиніну у сироватці, але доза у дорослихпацієнтів не повинна бути вищою за 5 мг/кг на добу. Неолем можливозастосовувати разом із низькими дозами глюкокортикоїдів у разі резистентностідо монотерапії останніх. За відсутності задовільного ефекту від лікуванняпротягом 3 міс., препарат відміняють.

З метою досягнення ремісії при лікуванні псоріазу препарат застосовуютьдорослим у початковій дозі 2,5 мг/кг на добу, розподіленої на 2 прийоми зінтервалом 12 год. У разі недостатньої ефективності через 1 міс. від початкулікування можна підвищити добову дозу до 5 мг/кг. Лікування препаратом слід припинити,якщо не спостерігалося задовільного ефекту протягом 6-тижневого курсу терапії удозі 5 мг/кг на добу. У пацієнтів, стан яких потребує швидкого досягненняефекту, початкова добова доза може становити 5 мг/кг.

При атопічному дерматиті – початкова доза 2.5 мг/кг/добу. У тяжкихвипадках доза може бути збільшена до 5 мг/кг/добу. При досягненні позитивногоклінічного результату, дозу необхідно поступово знижувати до повної відміни.

Пацієнтам похилого віку Неолем слід призначати обережно і контролювати рівенькреатиніну у сироватці та рівень Неолему в крові, беручи до уваги можливезниження функції нирок. Пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, корекціядози Неолему не потрібна.

Спосіб приготування розчину для прийому внутрішньо.

Необхіднукількість Неолему відміряють за допомогою шприца-дозатора, який додається ідодають до води, фруктового соку (крім соку цитрусових) або в молочний напій успіввідношенні 1:20. Під час приготування розчину не слід використовуватипластмасовий посуд. Приготований таким чином розчин слід випити відразу цілком,можливий залишок в посуді ополоснути невеликою кількістю напою для розведення івипити. Зовнішні частини шприца після використання слід висушити паперовоюсерветкою і вкласти шприц до захисного футляру. Шприц не мити водою, спиртомабо іншими рідинами і завжди використовувати в цілковито сухому вигляді.

Побічна дія.

З боку ШКТ, печінки: відчуття тяжкості в епігастральній ділянці,зникнення апетиту, нудота, блювання, анорексія, болі в шлунку, діарея, відчуттяпечіння в руках і ногах (особливо на початку лікування); набряки ясен,порушення функції печінки.

З боку серцево-судинної системи: підвищення АТ (особливо у пацієнтів зтрансплантатом серця).

Інші: порушення функції нирок, швидка втомлюваність, тремор, инодімігрені, шкірні висипання, можливо алергічного походження, анемія середньоїважкості, підвищення концентрації калію, кальцію і сечової кислоти в крові;пониження вмісту магнію в крові, збільшення ваги, водянка, панкреатит, відчуттяоніміння, судоми, дисменорея або минуща аменорея, надмірне оволосіння.

Рідко відмічаються: судоми м’язів, м’язова слабкість або міопатія. Упацієнтів з трансплантатом печінки можуть виникати симптоми енцефалопатії,зміни зору, втрата свідомості, тромбоцитопенія, пов’язана з мікроангіопатичноюгемолітичною анемією і нирковою недостатністю (гемолітичний уремічний синдром).Неоплазія і лімфопроліферативні захворювання характерні при прийомі іншихімуносупресивних засобів.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до циклоспорину та компонентів, що входять до йогоскладу;

тяжкі інфекційні захворювання;

злоякісні новоутворення (за винятком злоякісних новоутворень шкіри);

передпухлинне ураження нирок;

ниркова і/або печінкова недостатність;

неконтрольована артеріальна гіпертензія;

гіперурикемія;

гіперкаліємія;

вагітність і період лактації;

застосування циклоспорину дітям до 18 років протипоказано для лікуванняпсоріазу, ревматоїдного артриту та атопічного дерматиту.

Передозування. Дані про передозування Неолему обмежені. Симптомамипередозування можуть бути блювання, сонливість, головний біль, тахікардія,тяжка ниркова недостатність. Якщо висока доза препарату була прийнятанещодавно, слід провести промивання шлунка. Показана також симптоматичнатерапія. Треба враховувати, що препарат неможливо видалити за допомогоюгемодіалізу та гемосорбції.

Особливості застосування. Необхідний постійний контроль за рівнем Неолему вкрові протягом всього курсу лікування. Визначення концентрації Неолему в кровіздійснюється за допомогою радіоімунологічного методу із застосуванняммоноклональних антитіл, безпосередньо перед прийомом чергової дози. У пацієнтівпісля трансплантації органів концентрація Неолему в крові як у разімонотерапії, так і при комбінуванні Неолему з преднізолоном, повинна становити500 - 800 нг/мл. Рівні Неолему слід встановлювати 2 рази на тиждень протягомперших 2 тижнів після проведення трансплантації, один раз на тиждень протягомвід 3 до 6 тижнів, а у разі амбулаторного лікування – один раз у 2-3 міс.Контроль за станом пацієнта при підборі дози проводять через 2 доби.

 У пацієнтів після трансплантації органів дозу Неолему регулюютьзалежно від рівня концентрації Неолему в крові. При появі ознакнефротоксичності слід підвищити дозу імунодепресивних препаратів для зниженнярівня Неолему при додержанні загального рівня імуносупресії. При порушенніфункції печінки слід застосовувати менші дози Неолему. При аутоімуннихзахворюваннях верхню межу дозування регулюють залежно від рівня креатиніну усироватці. У разі підвищення рівня креатиніну у сироватці більше, як на 30%порівняно з вихідними величинами, дозу препарату Неолем слід знизити. Якщозменшення дози Неолему не привело до зниження рівня креатиніну у сироватцікрові, лікування препаратом Неолем слід припинити.

При підвищенні артеріального тиску на тлі терапії Неолемом необхіднонегайно розпочати антигіпертензивне лікування, причому перевагу у виборі сліднадавати тим препаратам, які фармакокінетично не мають небажаного впливу наНеолем. У тих випадках, коли антигіпертензивна терапія не приводить до зниженняартеріального тиску, слід знизити дозу Неолему.

Під час лікування Неолемом можливе виникнення гіперкаліємії або їїпосилення. Тому необхідно контролювати показник рівня калію у сироватці крові ухворих із значними порушеннями функції нирок. Неолем може спричинити незначнеоборотне підвищення рівня ліпідів у крові. Тому рекомендується визначати рівеньліпідів до початку лікування і через 1 міс. терапії Неолемом. У разі наявностігіперліпідемії можливе зниження дози Неолему або корекція вмісту жиру в їжі.

Їжа з високим вмістом жиру може спричинити індукцію ліпази печінки, щопризводить до підвищення концентрації Неолему в крові. З метою запобіганнязміни біодоступності препарату протягом всього курсу терапії рекомендуєтьсявживати їжу з приблизно однаковим вмістом жиру.

У пацієнтів з глюкокортикоїдозалежною нефропатією відбуваються зміниструктури нирок, навіть при нормальних рівнях креатиніну у сироватці; томупацієнтам, які перебували на лікуванні препаратом Неолем протягом 1 року ібільше, доцільно проводити біопсію нирок.

У разі виникнення лімфопроліферативних захворювань лікування препаратомНеолем слід негайно припинити.

Пацієнтам, які перебувають на лікуванні препаратом Неолем, нерекомендується проведення вакцинації живими ослабленими вакцинами через ризикпідвищення реплікації вірусу.

При появі слабкості та болю у м’язах на фоні терапії Неолемом слідпровести дослідження рівню креатинфосфокінази (через можливий ризик розвиткурабдоміолізу і гострої печінкової недостатності).

У пацієнтів з псоріазом у разі появи нетипових для цієї хвороби шкірнихсимптомів слід провести біопсію шкіри.

Хворим, у яких були виявлені злоякісні зміни шкіри або їх симптоми,застосування препарату Неолем можливе лише після відповідної терапіївищезазначеної патології, а також у разі відсутності будь-якого альтернативноголікування.

У зв’язку з можливим ризиком появи злоякісних симптомів з боку шкірипацієнтам не рекомендується перебувати під сонцем або приймати ультрафіолетовіванни протягом всього курсу терапії препаратом Неолем.

Пацієнти, які приймають препарат Неолем, повинні додержуватися суворогодієтичного режиму з низьким вмістом калію в їжі і не повинні прийматипрепарати, які підвищують рівень калію в крові, а також калійвмісні препарати.Флавонові речовини, які є у соку грейпфрута, впливають на цитохром Р₄₅₀3А. Тому не рекомендується пити грейпфрутовий сік в інтервалі за 1 год. доприйому препарату Неолем. Прийом великої кількості алкогольних напоїв можепідвищити рівень Неолему у хворих після трансплантації нирки.

Після припинення прийому Неолему іноді спостерігаються реакції “трансплантат– проти господаря”, у таких випадках рекомендується продовжити лікуванняпрепаратом, після чого, зазвичай, досягається задовільний ефект.

Контроль лабораторних показників. При тривалому лікуванні препаратомНеолем слід постійно контролювати показники функції нирок (рівні креатиніну,сечовини й сечової кислоти у сироватці крові), печінки, рівень артеріальноготиску і калію у сироватці.

Вагітність та лактація. Застосування препарату під час вагітності талактації можливе лише в тому випадку, коли потенційна користь для матеріперевищує можливий ризик для плода. Неолем здатний приникати крізь плацентарнийбар’єр і виділятися з грудним молоком. Тому, за необхідності застосуванняпрепарату під час лактації, годування груддю слід припинити. До сьогодні нема повідомленьпро ембріотоксичну та тератогенну дії Неолему.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

При одночасномузастосуванні Неолему з інгібіторами АПФ, противірусними препаратами,антибіотиками групи аміноглікозидів, цефалоспоринів, амфотерицином В, а такожтриметопримом, ко-тримоксазолом, ципрофлоксацином, мелфаном, нестероїднимипротизапальними засобами підвищується нефротоксичність Неолему.

Неолем приодночасному застосуванні підвищує ефект хінідину та його похідних, теофіліну тайого похідних, вальпроату натрію та його похідних.

Пероральніконтрацептиви, протигрибкові препарати (флуконазол, ітраконазол, кетоконазол),метронідазол, макроліди (еритроміцин, кларитроміцин), пристинаміцин, блокаторикальцієвих каналів, блокатори гістамінових Н₂-рецепторів, а такождоксициклін, пропафенон здатні підвищувати концентрацію Неолему в крові зарахунок інгібування ферментів, які беруть участь у метаболізмі та екскреціїНеолему (цитохром Р₄₅₀3А).

Протиепілептичніпрепарати (фенітоїн, карбамазепін), барбітурати, бензодіазепіни, бутирофенон тайого похідні, аміноглютетимід, естрогени та комбіновані естроген-гестагенніпрепарати, фенотіазин та його похідні, рифампіцин, ізоніазид, метамізол, атакож сульфаміди, триметоприм здатні знижувати концентрацію Неолему в крові зарахунок індукції ферментів, які беруть участь у метаболізмі та екскреціїНеолему (цитохром Р₄₅₀3А).

При одночасномузастосуванні з ловастатином, колхіцином підвищується ризик розвитку міопатії.

При комбінованійтерапії Неолему з іміпенемом та циластином можливе підвищення концентраціїНеолему, що може стати причиною виникнення ознак нейротоксичності (тремтіння,підвищена збудливість).

При одночасномузастосуванні Неолему з іншими імунодепресивними препаратами підвищується ризиквиникнення інфекцій та лімфопроліферативних захворювань.

Із врахуванням того, що ніфедипін сприяє ушкодженню ясен, його не слідзастосовувати одночасно з Неолемом у пацієнтів із захворюваннями ясен, яківиникли на фоні лікування Неолемом.

Умови та термін зберігання. Зберігати у сухому, темному та недоступномудля дітей місці, при температурі не вище 30°С. Термін придатності – 2 роки.