ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

ЦИКЛОРАЛ 50 мг

(CICLORAL(R) 50 mg)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: циклоспорин; цикло [[(Е)-(2S, 3R, 4R)–3-гідрокси-4-метил-2-(метиламіно)окт-6-еноіл] -2-амінобутирил-N-метилгліцил-N-метил-L-лейцил-L-валіл-N-метил-L-лейцил-L-аланіл-D-аланіл-N-метил-L-лейцил-N-метил-L-лейцил-N-метил-L-валіл];

основні фізико-хімічні властивості: м’які желатинові капсули, червоно-коричневогокольору, продовгуваті, з логотипом компаніїГЕКСАЛ і цифри “50”; діаметр: 7 мм ± 1 мм; довжина: 19,5 мм ± 1 мм; вмісткапсули: прозорий розчин;

склад: 1 капсула містить циклоспорину 50 мг;

допоміжні речовини: d-альфа токоферил поліетиленгліколю 1000 сукцинат(токоферосолан), поліетиленгліколь 400, етанол безводний, макроголгліцерингідроксистеарат, желатин сукцинільований, сорбітол 70%, гліцерин,заліза (III) оксид червоний (Е 172), вода очищена.

Форма випуску. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресивні засоби. Код АТС L04AA01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Циклоспорин – це циклічний поліпептид, до складуякого входять 11 амінокислот. Він є сильнодіючим імунодепресантом, якийвикористовується в алогенній трансплантації нирок, підшлункової залози,кісткового мозку, печінки, серця і серця-легенів. До того ж, циклоспоринвиявився ефективним у лікуванні різноманітних автоімунних розладів, таких яктяжкий ендогенний увеїт, дуже тяжкий псоріаз і нефротичний синдром.

Результати різних досліджень засвідчують, що циклоспорин інгібуєрозвиток таких, опосередкованих клітинами реакцій: імунітет після алогенноїтрансплантації, відстрочену шкірну гіперчутливість, експериментальнийалергічний енцефаломієліт, артрит, зумовлений ад’ювантом Фрейнда, хворобу“трансплантат проти хазяїна” (ХТПХ) і залежне від Т-літмфоцитів утворенняантитіл. Циклоспорин блокує лімфоцити у стані спокою у фазі G₀ або G₁клітинного циклу. Він також інгібує утворення і вивільнення лімфокінів,включаючи інтерлейкін 2.

Наявні дані дозволяють вважати, що циклоспорин діє на лімфоцитиспецифічно і оборотно.

Фармакокінетика. Циклоспорин розподіляється в організмі головнимчином поза кров’яним руслом і має уявний об’єм розподілу 3-5 л/кг. У самійкрові розподіл залежить від концентрації активної речовини: 33-47% у плазмі,4-9% у лімфоцитах, 5-12% у гранулоцитах і 41-58% в еритроцитах.

У плазмі циклоспорин приблизно на 90% зв’язується збілками, переважно ліпопротеїнами.

Циклоспорин метаболізується з утворенням близько 15різних метаболітів. Головним метаболічним агентом є залежна від цитохрому Р450система монооксигенази в печінці. Головними метаболічними шляхами є моно- ідигідроксилювання в різних місцях молекули. Всі метаболіти, ідентифікованідотепер, містять інтактну пептидну структуру вихідної речовини. Жоден зметаболітів не має більш ніж 10% імуносупресивної активності самогоциклоспорину. Елімінація відбувається головним чином через жовчний шлях; лише6%

оральної дози екскретуються із сечею, причому у незміненому виглядівиводиться лише 0,1%.

Дані, що повідомляються стосовно періодунапіввиведення циклоспорину, різняться залежно від застосованого методу аналізуі досліджуваної групи пацієнтів. Він становив 6,3 години у здоровихдобровольців, 20,4 години – у пацієнтів з тяжким захворюванням печінки іблизько 11 годин – у реципієнтів трансплантованої нирки (в межах від 2 до 25годин).

Об’єм розподілу у дітей після трансплантації і у дітей з нефротичнимсиндромом є приблизно таким самим, як і у дорослих. Однак швидкість кліренсуциклоспорину у дітей приблизно вдвічі більша, ніж у дорослих.

Після переходу при дозовому співвідношенні 1:1 від використанняпрепарату з більш низькою біодоступністю було продемонстровано, що досягаютьсяпорівнянні мінімальні концентрації циклоспорину в крові. Проте у багатьохпацієнтів спостерігаються більш високі пікові концентрації (С_макс) ібільш висока доступність циклоспорину (ППК). У невеликої частини пацієнтів ціефекти можуть бути більш вираженими і стають клінічно релевантними.

Показання для застосування.

Профілактика гострого і хронічного відторгнення трансплантата післяалогенної трансплантації нирки, печінки, серця, серця-легенів, легенів іпідшлункової залози в комбінації з іншими імуносупресивними препаратами.

Лікування відторгнення трансплантата упацієнтів, які раніше вже приймали інші імуносупресивні препарати.

Профілактика і лікування хвороби “трансплантат проти хазяїна” (ХТПХ)після алогенної трансплантації кісткового мозку.

Лікування тяжкого ендогенного увеїту:

- при очевидному, неінфекційному увеїті, інтермедіарному чи задньому, зризиком розвитку сліпоти, коли стандартна терапія виявляється неефективною абоспричиняє тяжкі побічні ефекти;

- при увеїті Бехчета з рецидивуючим запаленням сітківки.

Лікування дуже тяжких, рефрактерних до терапії форм псоріазу (зокрема,лускатого псоріазу), коли звичайна системна терапія неефективна або неможлива.

Лікування стероїдозалежного і резистентного до стероїдів нефротичногосиндрому, що асоціюється з розладами гломерулярної функції, такими якмінімальні гломерулярні зміни, осередковий гломерулосклероз або мембранознийгломерулонефрит, у дорослих і дітей, коли глюкокортикоїди та алкілуючіпрепарати виявляються недостатньо ефективними чи не можуть бути використанічерез неприйнятний ризик.

Циклорал 50 мг може застосовуватись длядосягнення ремісії та для попередження рецидиву. Він може такожвикористовуватись для попередження рецидиву після ремісії, досягнутої за рахуноквикористання стероїдів, з метою зниження дози кортикостероїдів.

Лікування тяжкої форми активного ревматоїдного артриту у пацієнтів, уяких звичайна терапія, включаючи базисну терапію принаймні одним сильнодіючимпрепаратом (таким як сульфасалазин, парентеральні сполуки золота, метотрексат унизькій дозі), виявилась неприйнятною.

Лікування тяжких, рефрактерних до терапії форм атопічного дерматиту,який не реагує в достатній мірі на звичайну терапію.

Спосіб застосування та дози.

Початок лікування препаратом Циклорал 50 мг,капсули, має проводитись тільки лікарями, які мають достатній досвід зімуносупресивної терапії чи лікування пацієнтів після трансплантації. Під часлікування препаратом слід забезпечити адекватний моніторинг пацієнта ізвсебічним фізичним обстеженням, аналізом лабораторних показників таартеріального тиску крові. Лікар, відповідальний за подальше лікуванняпацієнта, має бути детально поінформованим.

Наведені нижче діапазони доз слід розглядати лише якрекомендації. Необхідно проводити загальноприйнятий контроль концентраціїциклоспорину в крові. На підставі отриманих результатів визначають величинудози, яка необхідна для досягнення потрібного рівня концентрації циклоспорину урізних пацієнтів.

1. Додаткова інформація для пацієнтів, які переходять відіншого лікарського препарату, що містить циклоспорин, на 50-мг капсулиЦиклоралу

Пацієнти після трансплантації

Загалом, дозу нового препарату можна призначати у співвідношенні 1:1 додози попереднього препарату: найнижчі концентрації в крові мають бутипорівнянними з попередніми концентраціями. Однак у деяких випадках можеспостерігатись клінічно вагоме підвищення чи зниження біодоступності 50-мгкапсул Циклоралу. Тому найнижчі концентрації в крові слід контролювати протягом4-7 днів після переходу і відповідно регулювати дозу, коли виникає таканеобхідність. Крім цього, впродовж щонайменше 2 місяців після переходунеобхідно контролювати також інші параметри клінічної безпеки, такі як рівенькреатиніну в сироватці і артеріальний тиск крові.

Інші показання (не стосується пацієнтівпісля трансплантації)

При показаннях “тяжкий ендогенний увеїт” і “нефротичний синдром” новийпрепарат теж слід давати у співвідношенні 1:1 до попереднього препарату. Підчас переходу треба контролювати концентрацію циклоспорину в крові таким чином,щоб вона була порівнянною з тою, що реєструвалась раніше. Однак у деякихвипадках може спостерігатись клінічно вагоме підвищення чи зниження біодоступності50-мг капсул Циклоралу. Тому концентрацію циклоспорину в крові слідконтролювати протягом 4-7 днів після переходу і відповідно регулювати дозу,коли виникає така необхідність. Пацієнтів слід також ретельно контролювативідносно будь-яких ознак підвищення частоти побічних ефектів. Протягомщонайменше 2 місяців після переходу необхідно контролювати також інші параметриклінічної безпеки, такі як рівень креатиніну в сироватці і артеріальний тисккрові.

При показанні “тяжкий ревматоїдний артрит” новий препарат теж сліддавати у співвідношенні 1:1 до попереднього препарату, щоб уникнути ризикупосилення симптомів після переходу. Враховуючи те, що в деяких випадках можеспостерігатись підвищення біодоступності циклоспорину з 50-мг капсул Циклоралу,у перші тижні після переходу може зростати ризик побічних ефектів. Томупацієнтів слід ретельно контролювати і відповідно регулювати дозу, коли виникаєтака необхідність. Артеріальний тиск крові і рівень креатиніну в сироватцітреба контролювати через 2, 4 і 8 тижнів після переходу. Дивіться також інші рекомендації у розділі “Інструкції щододозування”.

При лікуванні пацієнтів з “дуже тяжкими формами псоріазу” і “тяжкими,рефрактерними до лікування формами атопічного дерматиту” може використовуватисьта ж сама методика переходу на новий препарат. Пацієнту спочатку призначаютьдобову дозу 2,5 мг/кг маси тіла, розділену на два прийоми. В подальшому дозутитрують до найнижчої ефективної дози, як буде описано нижче. Для більшзручного добору дози слід використовувати також капсули Циклоралу по 25 мг і100 мг. Враховуючи ту обставину, що в деяких випадках може спостерігатисьпідвищення біодоступності циклоспорину з 50-мг капсул Циклоралу, у перші тижніпісля переходу може зростати ризик побічних ефектів. Тому пацієнтів слідретельно контролювати і відповідно регулювати дозу, коли виникає таканеобхідність. Артеріальний тиск крові і рівень креатиніну в сироватці требаконтролювати через 2, 4 і 8 тижнів після переходу. Дивітьсятакож інші рекомендації у розділі “Інструкції щодо дозування”.

2. Інструкції щодо дозування

Добову дозу слід завжди розподіляти на два прийоми.

Вкладиш в упаковці інформує пацієнтів стосовно того, що лікар вкаже,скільки капсул їм слід приймати.

а) Пацієнти після трансплантації органів

Як правило, Циклорал 50 мг вводиться в комбінації з іншимиімунодепресантами. Початкову дозу 10-14 мг циклоспорину/кг маси тіла вводять удва прийоми, за 12 годин до трансплантації. Лікування з використанням цієїпочаткової дози продовжується 1-2 тижні протягом післяопераційного періоду.Після цього дозу поступово знижують, контролюючи рівень циклоспорину в крові (дивись розділ “Побічна дія”), до підтримуючої дози2-6 мг циклоспорину/кг маси тіла на добу. Найнижча концентрація в крові переднаступним введенням має бути в межах 100-400 нг циклоспорину/мл (визначаєтьсяза допомогою специфічних моноклональних антитіл).

Підвищений ризик реакції відторгнення спостерігався у пацієнтів післятрансплантації нирки при використанні дози, що відповідає нижній межірекомендованого діапазону, тобто нижче 3-4 мг/кг маси тіла на добу, яказабезпечувала концентрацію циклоспорину в крові до 100 нг/мл.

Деяким пацієнтам потрібна підтримуюча доза нижча за 5 мгциклоспорину/кг маси тіла на добу вже через місяць після трансплантації, якщоодночасно вводяться кортикостероїди.

б) Пацієнти після трансплантації кісткового мозку

Циклорал 50 мг звичайно використовується тільки протягом короткогоперіоду в комбінації з метотрексатом, щоб попередити ХТПХ, після чого йоговідміняють. Оптимальна доза має регулюватись індивідуально. Загалом, лікуванняциклоспорином слід починати з внутрішньовенного введення дози 2,5-5 мг/кг маситіла на добу за 1-2 дні до трансплантації кісткового мозку. Як тільки пацієнтзможе переносити пероральні препарати, слід перейти на пероральну форму в дозі12,5 мг/кг маси тіла на добу. Лікування з використанням дози 12,5 мг/кг маситіла на добу продовжується щонайменше 3-6 місяців, після чого дозу циклоспоринупоступово знижують аж до повної відміни. Як варіант циклоспорин можна вводитивнутрішньовенно як монотерапію в дозі 5 мг/кг маси тіла на добу з 1-го по 3-йдень, а потім у дозі 3 мг/кг маси тіла на добу з 4-го по 14-й день, абовнутрішньовенна доза 3-5 мг/кг маси тіла на добу може використовуватись укомбінації з кортикостероїдами. В цьому випадку на пероральне введення слідпереходити теж по можливості скоріше, як описано вище, і продовжувати терапію вцій формі протягом довшого періоду.

в) Лікування гострої ХТПХ

Початкова доза становить 12,5-15 мг циклоспорину/кгмаси тіла на добу перорально.

Лікування слід продовжувати на цій початковій дозі50 днів. У подальшому дозу можна знижувати на 5% щотижнево, щоб припинитивведення цього препарату приблизно через 20 тижнів.

Якщо ХТПХ рецидивує після припинення введення Циклоралу 50 мг,лікування препаратом можна поновити.

Примітки щодо а), б) і в)

За необхідності введення циклоспорину шляхом внутрішньовенного вливаннячерез тимчасовий шлунково-кишковий розлад у пацієнта, в якого може порушуватисьвсмоктування перорально введеного циклоспорину, 1/3 пероральної добової дози,що вводилась раніше, слід давати як одну внутрішньовенну дозу.

Існує тільки обмежений досвід застосування циклоспорину у немовлят.Жодних специфічних проблем не спостерігалось при введенні циклоспорину врекомендованих дозах дітям, що досягли 1-річного віку. В різних клінічнихвипробуваннях діти переносили і потребували більш високих доз на кілограм маситіла, ніж дорослі. Враховуючи більш високу швидкість кліренсу циклоспорину удітей, можливо, що цій групі пацієнтів потрібні більш високі дози циклоспорину,щоб досягти концентрацій у крові, які спостерігаються у дорослих. Певні стани(наприклад, трансплантація печінки з анастомозом за Ру (Roux-en-Y), кістознийфіброз, синдром короткого кишечнику) асоціюються з порушенням всмоктуванняциклоспорину. В разі переходу від препарату циклоспорину, що не має виглядумікроемульсії, на 50-мг капсули Циклоралу може мати місце помітне поліпшеннявсмоктування циклоспорину. В таких випадках суттєвим моментом є ретельнедотримання рекомендацій щодо такого переходу.

Регулювання дози для пацієнтів з порушенням функціїнирок

Спеціальні дослідження фармакокінетики циклоспорину у пацієнтів післятрансплантації, які мають порушену функцію нирок, не проводились. Однак,оскільки підвищення рівня креатиніну в сироватці і зниження кліренсу креатинінуможуть бути ознаками також гострої реакції відторгнення, особливо післятрансплантації нирки, регулювання дози слід здійснювати тільки після ретельноговиважування очікуваної користі проти потенційного ризику з урахуваннямзагальної клінічної картини і концентрації циклоспорину у крові.

Регулювання дози для пацієнтів з порушенням функціїпечінки

За наявності дисфункції печінки в деяких випадках можуть спостерігатисясуттєві зміни в фармакокінетиці циклоспорину. Тому ретельний моніторингконцентрації циклоспорину в крові (С_мін) у пацієнтів з порушеноюфункцією печінки є обов’язковим, і дозу слід відповідно регулювати.

Діти

Враховуючи більш високу швидкість кліренсу Циклоралу 50 мг у дітей,можливо, що цій групі пацієнтів потрібні більш високі дози циклоспорину, щобдосягти концентрацій у крові, які спостерігаються у дорослих.

Пацієнти похилого віку

Існує тільки обмежений досвід використання Циклоралу 50 мг длялікування пацієнтів похилого віку. Пов’язані з віком чинники, такі як порушенафункція нирок, можуть вимагати ретельного моніторингу і регулювання дози дляпацієнтів цієї групи.

г) Тяжкий ендогенний увеїт

Суттєво, щоб лікування циклоспорином проводилось тільки лікарями, якімають досвід застосування імуносупресивної терапії; таке лікування маєпроводитись під офтальмологічним наглядом і при постійному моніторингуконцентрації циклоспорину в крові. Оскільки циклоспорин може призводити допорушення функції нирок, тільки пацієнти з нормальною функцією нирок можутьотримувати лікування цим препаратом. Функцію нирок слід контролювати черезрегулярні інтервали часу. Необхідно забезпечити такий стан, щоб рівенькреатиніну в сироватці не перевищував початковий більше, ніж на 30%, навітьякщо він залишається в межах норми. В разі, якщо це все-таки трапиться, дозуЦиклоралу 50 мг слід знизити на 25-50%. Якщо підвищення концентрації креатинінув сироватці перевищує 50%, дозу Циклоралу 50 мг слід знизити не менше, ніж на50%.

Оскільки дотепер не накопичено достатнього досвіду, рекомендуєтьсяпочинати лікування з дози 5-10 мг циклоспорину/кг маси тіла на добу, розділеноїна два прийоми, і продовжувати до досягнення ремісії маніфестного увеїту іполіпшення гостроти зору.

Для досягнення швидкої ремісії чи лікування гострої фази можнапередбачити одночасне використання системних кортикостероїдів (0,2-0,6 мг/кгмаси тіла на добу преднізолону чи іншого кортикостероїду порівнянноїефективності), якщо лікування тільки Циклоралом 50 мг не є достатньоефективним.

Для підтримуючого лікування цю дозу слід поступово знизити до найнижчоїефективної дози.

Бажана концентрація циклоспорину в цільній крові становить 100-150нг/мл (визначається за допомогою специфічних моноклональних антитіл).

Досвіду використання циклоспорину для лікування даної патології унемовлят немає; щодо лікування дітей, які досягли 5-річного віку, наявним єтільки обмежений досвід.

д) Дуже тяжкі форми псоріазу

Оскільки циклоспорин може спричинити порушення функції нирок, початковуконцентрацію креатиніну в сироватці слід визначити щонайменше двічі до початкулікування. Протягом перших 3 місяців лікування концентрацію креатиніну в сироватцінеобхідно контролювати кожні 2 тижні. Якщо концентрація креатиніну в сироватцізалишається стабільною при дозі 2,5 мг/кг маси тіла на добу, її можнаконтролювати з інтервалом 2 місяці; при використанні більш високої дози -щомісяця. Дозу Циклоралу 50 мг слід знизити на 25-50%, якщо рівень креатиніну всироватці перевищив початковий більше, ніж на 30%, навіть якщо він залишаєтьсяв межах норми. Якщо підвищення концентрації креатиніну в сироватці перевищує50%, дозу слід знизити не менше, ніж на 50%.

Якщо протягом місяця не спостерігається реакції на регулювання дози,лікування Циклоралом 50 мг слід припинити.

Концентрацію сечової кислоти також слід контролювати до початкулікування і протягом перших 3 його місяців.

Максимальні показники печінкових ферментів і білірубіну не повинніперевищувати нормальні показники більше, ніж удвічі.

Для досягнення швидкої ремісії використовується доза 2,5 мг/кг маситіла на добу, розділена на два прийоми. Якщо через місяць не спостерігаєтьсяпокращання симптомів з боку шкіри, добову дозу слід поступово нарощувати на 1мг циклоспорину/кг маси тіла на добу до максимальної – 5 мг циклоспорину/кгмаси тіла на добу. Для підтримуючого лікування використовується найнижчаефективна доза.

Дозу 5 мг циклоспорину/кг маси тіла на добу перевищувати не слід.Лікування необхідно припиняти, коли після 6-тижневого лікування з використаннямдози 5 мг/кг на добу не досягається достатнього покращання симптомів або колиефективна доза не відповідає вищенаведеним рекомендаціям.

Лікування можна починати з дози 5 мг/кг на добу, розділеної на дваприйоми, для пацієнтів, симптоми яких потребують особливо швидкого пом’якшення.

е) Нефротичний синдром

Дозу слід регулювати індивідуально, з урахуванням ефективності(протеїнурія) і безпеки (головним чином, концентрація креатиніну в сироватці).Ця доза не повинна перевищувати 5 мг циклоспорину/кг маси тіла на добу длядорослих і 6 мг/кг на добу – для дітей.

Для досягнення швидкої ремісії нефротичного синдрому слідвикористовувати дозу 5 мг/кг на добу для дорослих і 6 мг/кг на добу – для дітейза умови нормальної функції нирок. За наявності не дуже значного порушенняфункції нирок (важливо: концентрація креатиніну в сироватці понад 200 мкмоль/лу дорослих і 140 мкмоль/л у дітей є протипоказанням!) початкова дозациклоспорину не повинна перевищувати 2,5 мг/кг на добу. Такі пацієнти вимагаютьдуже ретельного моніторингу.

Для підтримуючого лікування цю дозу слід поступово знизити до найнижчоїефективної дози.

Бажана концентрація циклоспорину в цільній крові становить 60-160 нг/мл(визначається за допомогою специфічних моноклональних антитіл). Слідзабезпечити такий стан, щоб концентрація циклоспорину залишалась у цих межах,для чого на початку лікування її визначають щоденно. В подальшому концентраціюциклоспорину визначають раз на 2 тижні.

Оскільки Циклорал 50 мг може спричинити порушення функції нирок,концентрацію креатиніну в сироватці слід визначати регулярно, протягом перших 3місяців лікування (кожні 2 тижні у пацієнтів з нормальною функцією нирок іщотижня у пацієнтів з порушеною функцією нирок).

Якщо концентрація креатиніну в сироватці залишається стабільною, їїможна контролювати з інтервалом 2 місяці. Дозу Циклоралу 50 мг слід знизити на25-50%, якщо рівень креатиніну в сироватці перевищив початковий більше, ніж на30%, навіть якщо він залишається в межах норми. Якщо підвищення концентраціїкреатиніну в сироватці перевищує 50%, дозу слід знизити не менше, ніж на 50%.Лікування Циклоралом 50 мг слід припиняти, якщо протягом місяця неспостерігається реакції на зниження дози.

Початкову дозу Циклоралу 50 мг слід знизити на 25-50% для пацієнтів зтяжкою формою дисфункції печінки.

Можна рекомендувати використання Циклоралу 50 мг у комбінації знизькими дозами пероральних кортикостероїдів, коли ефективність одногоциклоспорину є недостатньою, особливо у пацієнтів з нефротичним синдромом,резистентним до стероїдів.

є) Тяжкий ревматоїдний артрит

Оскільки циклоспорин може спричинити порушення функції нирок, початковуконцентрацію креатиніну в сироватці слід визначити щонайменше двічі до початкулікування. Протягом першого місяця лікування концентрацію креатиніну всироватці необхідно контролювати щотижня, протягом наступних 3 місяців – черезкожних 2 тижні. Якщо концентрація креатиніну в сироватці залишаєтьсястабільною, її можна контролювати з інтервалом 1 місяць; частіше концентраціюкреатиніну слід контролювати при використанні більш високої дози, приодночасному використанні нестероїдних протизапальних препаратів (НСПЗП) і припідвищенні дози НСПЗП. Дозу Циклоралу 50 мг слід знизити на 25-50%, якщо рівенькреатиніну в сироватці перевищив початковий більше, ніж на 30%, навіть якщо вінзалишається в межах норми. Якщо підвищення концентрації креатиніну в сироватціперевищує 50%, дозу слід знизити не менше, ніж на 50%. Лікування Циклоралом 50мг слід припинити, якщо протягом місяця не спостерігається реакції на зниженнядози.

Щоб гарантувати безпеку пацієнтів під час лікування ревматоїдногоартриту, слід контролювати такі параметри – не рідше, ніж через зазначеніінтервали:

гематологічний профіль (еритроцити, лейкоцити і тромбоцити): на початкулікування і через кожні 4 тижні в подальшому;

функцію печінки: на початку лікування і через кожні 4 тижні вподальшому;

аналіз сечі: на початку лікування і через кожні 4 тижні в подальшому;

артеріальний тиск крові: на початку лікування, потім кожні 2 тижнівпродовж 3 місяців і через кожні 4 тижні в подальшому;

калій, ліпіди: на початку лікування і через кожні 4 тижні в подальшому.

Рекомендована доза протягом перших 6 тижнів лікування становить 2,5 мгциклоспорину/кг маси тіла на добу, розділених на два прийоми. За необхідності,з урахуванням переносимості, дозу можна знизити нижче 2,5 мг/кг на добу. В подальшомудобову дозу можна поступово підвищувати, залежно від переносимості, якщотерапевтичний ефект не є задовільним. Дозу 4 мг циклоспорину/кг маси тіла надобу звичайно перевищувати не слід. У деяких окремих випадках може бутивиправданим підвищення дози до 5 мг/кг на добу. Якщо дозу підвищити раніше,буде важко точно оцінити дієвість циклоспорину і буде існувати ризикпередозування.

Для підтримуючого лікування цю дозу слід поступово знизити до найнижчоїефективної дози.

Циклорал 50 мг може використовуватись у комбінації з низькими дозамикортикостероїдів та/або НСПЗП (дивись такожінформацію в розділі “Взаємодія з іншими лікарськими засобами”).

ж) Тяжкі, рефрактерні до лікування формиперсистуючого атопічного дерматиту

Оскільки Циклорал 50 мг може спричинити порушення функції нирок,початкову концентрацію креатиніну в сироватці слід визначити щонайменше двічідо початку лікування. Після цього концентрацію креатиніну в сироватці необхідноконтролювати через кожних 2 тижні. Дозу Циклоралу 50 мг слід знизити на 25-50%,якщо рівень креатиніну в сироватці перевищив початковий більше, ніж на 30%,навіть якщо він залишається в межах норми. Якщо підвищення концентраціїкреатиніну в сироватці перевищує 50%, дозу слід знизити не менше, ніж на 50%.

Лікування Циклоралом 50 мг слід припинити, якщо протягом місяця неспостерігається реакції на зниження дози.

Концентрацію сечової кислоти слід визначати до початку лікування іпротягом лікування.

Максимальні показники печінкових ферментів і рівень білірубіну неповинні перевищувати нормальні показники більше, ніж удвічі.

Для досягнення швидкої ремісії використовується доза 2,5 мгциклоспорину/кг маси тіла на добу, розділена на два прийоми. Якщо через 2 тижніне спостерігається покращання, добову дозу можна нарощувати до максимальної – 5мг/кг на добу.

Для пацієнтів з особливо тяжкими симптомами може бути виправданоюпочаткова доза 5 мг/кг маси тіла на добу, щоб швидше поставити їх розлад підконтроль. Після досягнення задовільного результату дозу слід поступовознижувати аж до припинення введення Циклоралу 50 мг, коли це можливо.

Лікування слід припинити, якщо після 6-тижневого курсу спостерігаєтьсянедостатнє покращання симптомів або коли ефективна доза перевищуєрекомендовану.

3. Спосіб і тривалість застосування

Циклорал 50 мг слід завжди вводити в один і той же час доби.

Капсули слід ковтати цілими, запиваючи водою чи яблучним соком. Цікапсули не слід приймати одночасно з грейпфрутовим соком.

Трансплантація

Якихось спеціальних обмежень щодо тривалості застосування препаратунемає (дивись розділ “Інструкції щодо дозування”).

Тяжкий ендогенний увеїт

Тривалість використання становить 3-16 місяців.

Дуже тяжкі форми псоріазу

Стандартна тривалість лікування циклоспорином становить 12 тижнів.Наявним є достатній досвід використання циклоспорину в контрольованих клінічнихвипробуваннях до 24 тижнів. Що стосується більш тривалих періодів, тодостатнього досвіду поки немає. Рекомендується припиняти терапію, якщовиявиться за неможливе впливати на гіпертензію, яка розвинулась під часлікування Циклоралом 50 мг.

Нефротичний синдром

Якщо після 3 місяців лікування не спостерігається пом’якшеннясимптомів, лікування Циклоралом 50 мг слід припинити.

Тяжкий ревматоїдний артрит

Наявним є достатній досвід використання циклоспорину в клінічнихвипробуваннях до 12 місяців. Що стосується більш тривалих періодів, тодостатнього досвіду поки немає. Якщо після 3 місяців лікування неспостерігається помітного покращання симптомів, лікування Циклоралом 50 мг слідприпинити.

Тяжкі, рефрактерні до лікування форми персистуючогоатопічного дерматиту

Загалом, ремісія має бути досягнутою після 6-8 тижнів лікування.Попередній клінічний досвід, накопичений при лікуванні відносно невеликоїкількості пацієнтів, які добре реагували на циклоспорин і не демонструвалиніяких суттєвих проблем стосовно переносимості, показує, що в разі дотриманнявищенаведених рекомендацій щодо моніторингу терапії (рівень креатиніну всироватці, артеріальний тиск крові і т.ін.) і використання дози в середньому2,2 мг/кг маси тіла на добу лікування Циклоралом 50 мг може бути ефективним призадовільній переносимості впродовж періодів тривалістю до року.

Побічна дія.

Побічні ефекти при лікуванні Циклоралом 50 мг є,загалом, залежними від дози і реагують на зниження дози. Загальний профільпобічних ефектів є однаковим для всього діапазону терапевтичних показань, хочаі є відмінності відносно їх частоти і тяжкості. Оскільки пацієнти післятрансплантації потребують підвищених доз, у цій групі побічні ефектитрапляються частіше і є більш тяжкими, ніж в інших групах пацієнтів.

Протипоказання.

Абсолютним протипоказанням є відома гіперчутливість до циклоспорину чидо будь-якого з компонентів препарату.

Обережність є необхідною при лікуванні пацієнтів з гіперурикемією;дивись спеціальну інформацію далі в розділі “Дуже тяжкі форми псоріазу”.

Щеплення з використанням живих вакцин є протипоказаним під часлікування Циклоралом 50 мг (дивись розділ “Взаємодіяз іншими лікарськими засобами”).

Протипоказання при інших терапевтичних показаннях, окрім трансплантації

Ниркова дисфункція (щодо виключень дивись далі в розділі “Нефротичнийсиндром”).

Неконтрольована гіпертензія.

Неконтрольовані інфекційні хвороби.

Перенесені чи діагностовані злоякісні пухлини всіх видів (дивись такожінформацію в розділі “Дуже тяжкі форми псоріазу” і розділі “Побічна дія”).

Інші протипоказання, пов’язані з показаннями

Циклорал 50 мг не слід використовувати для лікування псоріазу (дивисьдалі), ревматоїдного артриту і атопічного дерматиту (дивись далі) у дітей,оскільки досі немає достатнього клінічного досвіду його застосування в ційгрупі пацієнтів.

Дуже тяжкі формипсоріазу

Циклорал 50 мг не слід використовувати для лікуванняпсоріазу у пацієнтів з тяжкими розладами функції печінки, підвищеним рівнемсечової кислоти чи калію в крові або для лікування тих форм псоріазу, які моглибути спричинені або загострені лікарськими препаратами.

Циклорал 50 мг не слід використовувати одночасно з PUVA (оральнийприйом препаратів для лікування псоріазу-псоралепу і подальша терапіядовгохвильовим ультрафіолетовим випромінюванням), вибірковою ультрафіолетовоюфототерапією, ретиноїдною чи імуносупресивною терапією.

Застосування Циклоралу 50 мг протипоказано хворим на псоріаз віком до18 років, пацієнтам із залежністю від алкоголю, хворим на еритродермічний абопустулярний псоріаз, а також пацієнтам, які протягом багатьох років лікувалисьметотрексатом, оскільки для цих груп поки що не накопичено достатнього досвіду.

Тяжкі, рефрактерні до лікування форми персистуючогоатопічного дерматиту

Циклорал 50 мг не слід використовувати для лікування тих форм атопічногодерматиту, які реагують на звичайну терапію, зокрема на терапію з використанняммісцевих кортикостероїдів.

Циклорал 50 мг не слід використовувати одночасно з PUVA-терапією чивибірковою ультрафіолетовою фототерапією для лікування хворих на атопічнийдерматит (дивись розділ “Дуже тяжкі форми псоріазу”).

Застосування Циклоралу 50 мг протипоказано пацієнтам віком до 18 роківі пацієнтам із залежністю від алкоголю, оскільки для цих груп поки що ненакопичено достатнього досвіду.

Передозування.

а) Симптоми

Стосовно передозування існує тільки обмежений досвід. Післяперорального прийому до 10 г циклоспорину (приблизно 150 мг/кг маси тіла)спостерігались блювання, сонливість, головний біль, тахікардія і, у деякихпацієнтів, помірно тяжка, оборотна ниркова недостатність. Симптоми тяжкоїінтоксикації спостерігались у недоношених новонароджених після випадковогопарентерального передозування.

б) Лікування

Можуть траплятись тимчасові нефротоксичні ефекти, які звичайно згасаютьпісля припинення використання препарату. За необхідності слід застосовуватизагальні підтримуючі заходи. Циклоспорин не виводиться діалізом чи активованимвугіллям, хоча невелику кількість циклоспорину можна видалити зентерогепатичної циркуляції за допомогою активованого вугілля. Отже, слідскористатись неспецифічними заходами, такими як промивання шлунка. Кориснимможе бути викликання блювання, якщо це можливо, в перші години після прийомуЦиклоралу 50 мг.

Особливості застосування.

Попередження

Даний препарат містить 25,5% спирту за об’ємом. При застосуваннівідповідно до рекомендацій з кожною дозою буде вводитись 1,2 г спирту (12капсул). Це може становити ризик для пацієнтів із захворюванням печінки,алкогольною залежністю, хворих на епілепсію чи з ушкодженням головного мозку, атакож для вагітних і дітей. Дія інших лікарських препаратів може ослаблюватисьабо посилюватись.

Запобіжні заходи

Функцію нирок слід ретельно контролювати з огляду на ризик спричиненняниркової недостатності.

Під час лікування 50-мг капсулами Циклоралу слід регулярно вимірюватиартеріальний тиск крові. В разі необхідності слід передбачати заходи щодолікування гіпертензії.

Функцію печінки слід ретельно контролювати з огляду на ризикспричинення печінкової недостатності.

До початку лікування і після першого місяця лікування рекомендуєтьсявизначити рівень ліпідів у крові. В разі підвищеного рівня слід передбачитизниження дози 50-мг капсул Циклоралу та/або обмеження вживання жирів з їжею.

Оскільки Циклорал 50 мг може інколи спричинювати гіперкаліємію чигіпомагніємію або загострювати вже існуючі відповідні стани, рекомендуєтьсяконтролювати рівні калію і магнію, особливо у пацієнтів з вираженим порушеннямфункції нирок.

Під час лікування Циклоралом 50 мг слід уникати використаннякалійзберігаючих діуретиків, лікарських препаратів, що містять калій, івживання продуктів харчування з високим вмістом калію.

Циклорал 50 мг не слід використовувати в комбінації з іншимиімунодепресантами, крім кортикостероїдів, хоча спостерігається тенденція дозастосування циклоспорину з азатіоприном чи іншими імунодепресантами (всі – внизьких дозах) з метою зниження ризику спричиненого циклоспорином порушенняфункції нирок чи їх ушкодження. Однак слід враховувати, що надлишковаімуносупресія може призвести до підвищеної чутливості до інфекцій і доможливого розвитку злоякісних лімфом (головним чином, неходжкінської лімфоми таретикулосаркоми).

Циклорал 50 мг не слід використовувати в комбінації з іншимиінгібіторами кальциневрину, такими як такролімус, оскільки очікувати від цьогоможна не посилення терапевтичних ефектів, а лише зростання небажаних ефектів.

Рекомендується регулярно проводити огляд шкіри ігістологічний аналіз підозрілих уражень, оскільки під час лікуванняциклоспорином спостерігалась підвищена частота розвитку злоякісних пухлин,зокрема пухлин шкіри.

Функцію нирок (особливо рівень креатиніну в сироватці) слідконтролювати часто, якщо одночасно використовуються сполуки з відомимнефротоксичним потенціалом. У разі суттєвого порушення функції нирок дозусупроводжуючого препарату слід знизити або розглянути можливість переходу навикористання альтернативної терапії.

Функцію нирок слід ретельно контролювати у пацієнтів, які одночасноприймають лікарські препарати, що містять фібрати. Може бути необхіднимприпинити використання такого допоміжного препарату в разі суттєвого порушенняниркової функції.

Якщо при одночасному використанні орлістату спостерігається суттєвазміна мінімальної концентрації циклоспорину, цей препарат слід відмінити. Підчас лікування Циклоралом 50 мг слід уникати застосування лікарських препаратівабо харчових добавок, що містять звіробій (Hypericum perforatum), оскільки вониможуть ослабити дію циклоспорину.

Ніфедипін може спричинити гіперплазію ясен. Тому його не слідвикористовувати для лікування пацієнтів, які демонструють проліферацію ясен підчас лікування Циклоралом 50 мг.

Якщо не можна уникнути одночасного використання речовин, які підвищуютьабо знижують біодоступність Циклоралу 50 мг, рекомендується передбачатиретельний моніторинг рівня циклоспорину в крові і відповідне регулювання йогодози, особливо на початку і наприкінці використання супутнього лікування.

Необхідна обережність при одночасному використанні Циклоралу 50 мг іN-метил-тіотетразольних цефалоспоринів.

Під час лікування Циклоралом 50 мг слід уникати вживання грейпфрутовогосоку.

Для інших показань, окрім трансплантації

Якщо не вдається поставити під контроль гіпертензію, яка виникла підчас лікування Циклоралом 50 мг, його дозу слід знизити або відмінити препарат.

Як і в разі інших імуносупресивних терапій, при використанні Циклоралу50 мг існує підвищений ризик лімфопроліферативних розладів і розвиткузлоякісних пухлин, зокрема пухлин шкіри. Пацієнтів, які приймають Циклорал 50мг, особливо протягом тривалого часу, слід ретельно контролювати щодопочаткових ознак цих розладів. У разі виявлення преканцерозних і канцерознихзмін лікування Циклоралом 50 мг слід припинити.

Важливим заходом безпеки під час моніторингу терапії у пацієнтів післятрансплантації і у хворих на увеїт або з нефротичним синдромом є визначенняконцентрації циклоспорину в цільній крові за допомогою специфічнихмоноклональних антитіл.

Дуже тяжкі форми псоріазу

Циклорал 50 мг не слід вводити протягом 4 тижнів після закінченнязастосування етретинату. Для лікування пацієнтів, які тривалий час приймалиPUVA-терапію, Циклорал 50 мг слід використовувати тільки після ретельногозважування очікуваної користі проти потенційного ризику (через підвищений ризикраку шкіри).

Пацієнти повинні уникати надлишкового сонячного світла.

Якщо пацієнт демонструє зміни з боку шкіри, які не є характерними дляпсоріазу і які можуть бути ознаками розвитку раку шкіри, грибоподібного мікозучи шкірного преканцерозу (наприклад, хвороби Боуена), до початку лікуванняЦиклоралом 50 мг слід зробити біопсію.

Пацієнтам зі злоякісними змінами шкіри чи відповідними попереднімистадіями призначати лікування Циклоралом 50 мг можна тільки після адекватноголікування цих розладів і якщо немає іншого, потенційно ефективногоальтернативного лікування.

Нефротичний синдром

Оскільки у пацієнтів із вже існуючим у них порушенням функції нирок цяфункція може ще більше порушитись при використанні Циклоралу 50 мг, такіпацієнти потребують ретельного моніторингу. Межею вихідної концентраціїкреатиніну, при якій можлива обережна терапія з максимальною дозою 2,5 мг/кг надобу, є 200 мкмоль/л для дорослих і 140 мкмоль/л для дітей.

Пацієнти з нефротичним синдромом не повинні отримувати лікуванняЦиклоралом 50 мг, якщо вони мають неконтрольовану гіпертензію. У пацієнтівпохилого віку існує підвищений ризик погіршення функції нирок під час лікуванняЦиклоралом 50 мг.

У деяких пацієнтів з нефротичним синдромом буває важко розпізнатиушкодження нирок, спричинене циклоспорином, якщо воно маскується одночаснимпом’якшенням клінічних симптомів. Тому рекомендується робити біопсію нирок,коли лікування нефротичного синдрому Циклоралом 50 мг має продовжуватисьтривалий час (наприклад, довше 1 року).

Тяжкі, рефрактерні до лікування форми персистуючогоатопічного дерматиту

Пацієнти повинні уникати надлишкового сонячного світла.

Інфекції, спричинені варицелою, і інші вірусні інфекції мають бутивилікувані до початку використання Циклоралу 50 мг.

Так само маніфестні інфекції герпесу простого і герпесу оперізувальногомають бути вилікувані до початку використання Циклоралу 50 мг. Однак, якщо ціінфекції розвиваються під час проведення лікування Циклоралом 50 мг, то вони неє підставою для відміни препарату за тієї умови, що інфекція не є тяжкою.

Дермальна інфекція, спричинена Staphylococcus aureus, не єабсолютним протипоказанням для лікування Циклоралом 50 мг, але необхіднопередбачити застосування відповідного антибіотика. Використання оральногоеритроміцину слід уникати, оскільки відомо, що це може призвести до підвищенняконцентрації циклоспорину в крові. Якщо не можна скористатись альтернативнимпрепаратом, слід ретельно контролювати концентрацію циклоспорину в крові іфункцію нирок, а також відслідковувати ознаки небажаних ефектів Циклоралу 50мг.

Застосуванняпри вагітності і під час лактації

Циклоспорин не виявив тератогенних ефектів увипробуваннях на тваринах. Обмежений досвід оцінки безпеки використанняциклоспорину у вагітних жінок також не засвідчує наявності у ньоготератогенного потенціалу.

Однак наявна на теперішній час інформація показує,що передчасне народження, фетальна смертність, порушення внутрішньоматковогорозвитку та імунодепресія у новонародженого є можливими.

Отже, Циклорал 50 мг під час вагітності слід використовувати тількитоді, коли очікувана користь більша за потенційний ризик. Вагітних, якіприймають Циклорал 50 мг, слід ретельно контролювати.

Циклоспорин і спирт, також присутній в капсулах, потрапляють у груднемолоко. Тому жінки, які вигодовують дітей грудним молоком, повинні відмовитисьвід грудного вигодовування.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Стосовно одночасного застосування Циклоралу 50 мг з іншимиімунодепресантами дивись розділ “Особливості застосування”.

Необхідна обережність при комбінованому використанні Циклоралу 50 мг зіншими сполуками, що мають нефротоксичний потенціал (наприклад, заміноглікозидами, такими як гентаміцин і тобраміцин, амфотерицином В,ципрофлоксацином, мерфаланом, триметопримом і сульфаметоксазолом, ванкоміциномі нестероїдними протизапальними препаратами, такими як диклофенак, напроксен ісуліндак) (дивись також розділ “Особливості застосування”).

Були окремі повідомлення про виражені, навіть якщо вони булиоборотними, порушення функції нирок (з відповідним підвищенням рівня креатинінув сироватці) у реципієнтів трансплантованих органів, які одночасно приймаютьфібрати (наприклад, безафібрат, фенофібрат; дивись також розділ “Особливостізастосування”).

У разі одночасного застосування диклофенаку і Циклоралу 50 мгспостерігається значне підвищення біодоступності диклофенаку і, відповідно,зростає ризик розвитку необоротної ниркової недостатності. Таке підвищеннябіодоступності диклофенаку можна приписати зниженню високого за інших обставинефекту першого проходження цього препарату. Дозу диклофенаку слід відповіднимчином знизити.

Орлістат пригнічує всмоктування жирів з продуктів харчування, а отже,може впливати на біодоступність Циклоралу 50 мг. Наявний досвід засвідчує, щоце стосується тільки тих препаратів циклоспорину, які вводяться пероральнимшляхом (дивись також розділ “Особливості застосування”).

Різні речовини можуть спричинити підвищення чи зниження концентраціїциклоспорину в цільній крові через конкурентне пригнічення чи стимуляціюпечінкових ферментів, що беруть участь у метаболізмі та елімінаціїциклоспорину; це стосується, зокрема, цитохрому Р450.

Речовини, які можуть спричинити підвищення концентрації циклоспорину вцільній крові, включають кетоконазол і, в меншій мірі, флуконазол іітраконазол, деякі макролідні антибіотики, такі як еритроміцин, кларитроміцин,джозаміцин, позиноміцин і пристинаміцин, доксациклін, оральні контрацептиви,пропафенон, метилпреднізолон (у високих дозах), метоклопрамід, даназол,аміодарон, холеву кислоту і її похідні та деякі антагоністи кальцію (такі якдилтіазем, нікардипін, верапаміл і мібефрадил) (дивись також розділ“Особливості застосування”).

Речовини, які можуть спричинити зниження концентрації циклоспорину вцільній крові, включають барбітурати, карбамазепін, фенітоїн, метамізол,рифампіцин, нафцилін, октреотид, пробукол, троглітазон і сульфадимідин (якийвводиться внутрішньовенно), триметоприм і препарати, що містять звіробій(дивись також розділ “Особливості застосування”).

При одночасному введенні Циклоралу 50 мг і такролімусу можутьспостерігатися синергічні/сумарні нефротоксичні ефекти і пролонгація періодунапіввиведення циклоспорину (дивись також розділ “Особливості застосування”).

Циклорал 50 мг може знижувати кліренс дигоксину, колхіцину, інгібіторівхолестерин- синтезуючих ензимів (ХСЕ), таких як ловастатин, і преднізолону. Цеможе призвести до підвищення токсичності дигоксину і тяжкості небажаних ефектівколхіцину та інгібіторів ХСЕ (міалгія, міастенія, міозит і рабдоміоліз). Томурекомендується ретельно зважувати доцільність одночасного використання цихпрепаратів і Циклоралу 50 мг.

Щодо вживання продуктів харчування, багатих на калій, і введеннялікарських препаратів, що містять калій, або калійзберігаючих діуретиків дивисьрозділ “Особливості застосування”.

Після введення N-метил-тіотетразолових цефалоспоринів спостерігавсяефект, що нагадував дисульфірам (дивись також розділ “Особливостізастосування”).

Враховуючи імуносупресивні ефекти Циклоралу 50 мг, не можна виключатиможливість розвитку атипових, потенційно шкідливих реакцій на щеплення живимивакцинами. Тому щеплення живими вакцинами є протипоказаним під час лікуваннямЦиклоралом 50 мг (дивись також розділ “Протипоказання”). Можливо, що реакція наінактивовані вакцини буде редукованою. Слід передбачати визначення титру, щобконтролювати успішність щеплення. Можлива знижена імунна реакція на щепленнявбитими мікроорганізмами. В цьому випадку успішність щеплення також слідконтролювати (наприклад, шляхом визначення титру антитіла).

Сік грейпфрутів взаємодіє з системою цитохрому Р450 і може спричинитипідвищення рівня циклоспорину в крові. Проте, ступінь цього ефекту дужевідрізняється у різних індивідів і не піддається прогнозуванню (дивись такожрозділ “Особливості застосування”).

Умовита термін зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці, при температурі не вище 30°С.

Термін зберігання - 3 роки.

Не застосовувати препарат після закінченнязазначеного на упаковці терміну придатності.