Иммунодепрессивный препарат. Экорал (циклоспорин А) представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот.
На клеточном уровне циклоспорин подавляет образование и высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин-2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин блокирует лимфоциты в состоянии покоя в фазе G0 или G1 клеточного цикла и подавляет антигензависимое высвобождение лимфокинов активированными Т-лимфоцитами. Все полученные данные свидетельствуют о том, что циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо.
Циклоспорин не угнетает гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитарных клеток.
2>
ФармакокинетикаВсасывание
После приема циклоспорина внутрь его Cmax в плазме крови отмечается в интервале от 1 до 6 ч. причем биодоступность его составляет в среднем 30% (от 20 до 50%) и увеличивается при повышении дозы и продолжительности лечения. Абсорбция снижается после пересадки печени, при заболеваниях печени или патологии ЖКТ (диарея, рвота, илеус).
Распределение
Интенсивно связывается с белками и форменными элементами крови (концентрация в цельной крови в 2-9 раз выше, чем в плазме); при этом связывание с белками плазмы крови – 90% (преимущественно с липопротеинами). Распределение, главным образом, вне кровяного русла; присутствует в плазме 33-47%, в лимфоцитах – 4-9%, в гранулоцитах 5-12%, в эритроцитах – 41-58%. Выделяется с грудным молоком.
Метаболизм
Метаболизируется в печени посредством цитохрома Р450 3А, в меньшей степени гастроинтестинальной системой, почками, с образованием 15 идентифицированных метаболитов.
Выведение
Выводится с желчью; почками – 6% введенной пероральной дозы. T1/2 - 19 ч у взрослых и 7 ч – у детей, независимо от дозы или пути введения.
3>
ПоказанияЦиклоспорин применяют при трансплантации аллогенных солидных органов и костного мозга для предупреждения и лечения реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), а также при аутоиммунных заболеваниях.
Трансплантация
—трансплантация солидных органов: предупреждение отторжения трансплантата после аллогенной трансплантации почки, печени, сердца, комбинированного препарата сердце-легкое, легкого или поджелудочной железы. Лечение отторжения трансплантата у пациентов, ранее получавших другие иммунодепрессанты;
—трансплантация костного мозга: предупреждение отторжения трансплантата после трансплантации костного мозга; профилактика и лечение РТПХ.
Показания, не связанные с трансплантацией
—эндогенный увеит (активный, угрожающий зрению увеит среднего и заднего участка глаза неинфекционной этиологии, если обычная терапия не дает результат или приводит к тяжелым побочным реакциям), увеит Бехчета (с рецидивирующими приступами воспаления, затрагивающими сетчатку);
—нефротический синдром (в т.ч. стероидозависимая и стероидорезистентная формы);
—тяжелые формы ревматоидного артрита;
—тяжелые формы псориаза, когда требуется системная терапия;
—атопический дерматит.
4>
Режим дозированияСуточную дозу препарата Экорал следует делить на 2 приема. Приведенные ниже диапазоны доз для приема препарата Экорал внутрь следует рассматривать лишь как рекомендации. Следует проводить общепринятый контроль концентрации циклоспорина в крови. На основании полученных результатов, определяют величину дозы, необходимую для достижения нужного уровня концентрации циклоспорина у различных пациентов.
Капсулы препарата Экорал следует запивать водой и проглатывать целиком.
Из-за возможного взаимодействия с Р450 -зависимой ферментной системой грейпфрут или грейпфрутовый сок не следует употреблять за 1 ч перед приемом дозы препарата.
Трансплантация
При трансплантации солидных органов лечение Экоралом должно быть начато за 12 ч до операции в дозе 10-15 мг/кг, разделенной на 2 приема. В течение 1-2 недель после операции препарат назначают под контролем концентрации циклоспорина в крови, до достижения поддерживающей дозы 2-6 мг/кг/сут (в 2 приема).
В тех случаях, когда Экорал назначают в комбинации с ГКС, а также в составе трехкомпонентной или четырехкомпонентной терапии, доза препарата может быть уменьшена даже на начальном этапе терапии (3-6 мг/кг/сут в 2 приема) или скорригирована в процессе лечения с учетом концентрации циклоспорина в крови и динамики показателей безопасности (концентрации мочевины, креатинина сыворотки крови и АД).
При трансплантации костного мозга начальную дозу следует назначать за сутки до проведения операции. Суточная доза Экорала должна составлять 12.5 мг/кг, поделенные на 2 приема. Поддерживающую терапию проводят не менее 3 мес (предпочтительнее – 6 мес), после чего дозу циклоспорина постоянно снижают до нуля в течение 1 года.
Показания, не связанные с трансплантацией
При эндогенном увеите для достижения ремиссии препарат назначают в начальной суточной дозе 5 мг/кг перорально в 2 приема до исчезновения признаков активного воспаления и улучшения остроты зрения. В случаях, трудно поддающихся лечению, доза может быть увеличена до 7 мг/кг/сут на непродолжительный период.
Если не удается контролировать ситуацию с помощью монотерапии Экоралом, то для достижения начальной ремиссии или для купирования приступа воспаления можно добавить в комплексную терапию системные ГКС в суточной дозе 0.2-0.6 мг/кг преднизолона (или другого препарата ГКС в эквивалентной дозе).
В ходе поддерживающей терапии дозу следует медленно снижать до достижения наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии заболевания не должна превышать 5 мг/кг/сут.
При нефротическом синдроме для достижения ремиссии рекомендуемая суточная доза составляет 5 мг/кг для взрослых и 6 мг/кг для детей (в 2 приема), при условии нормальной функции почек. У больных с нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 2.5 мг/кг/сут.
Если при применении одного препарата Экорал не удается достичь удовлетворительного эффекта, особенно у стероидорезистентных больных, то рекомендуется его комбинировать с пероральными ГКС в низких дозах. Если после 3 мес лечения не удалось достичь улучшения, Экорал следует отменить.
При ревматоидном артрите в течение первых 6 недель лечения рекомендованная доза составляет 3 мг/кг/сут в 2 приема. В случае недостаточного эффекта суточная доза может быть постепенно увеличена, если позволяет переносимость, но не должна превышать 5 мг/кг. Для достижения полной эффективности может потребоваться 12-недельное лечение препаратом Экорал.
Для поддерживающей терапии доза должна быть подобрана индивидуально в зависимости от переносимости препарата.
Препарат Экорал можно назначать в комбинации с низкими дозами глюкокортикоидов и/или НПВС. Экорал можно также сочетать с недельным курсом метотрексата в низких дозах у больных с неудовлетворительным ответом на монотерапию метотрексатом. Начальная доза Экорала составляет 2.5 мг/кг/сут (в 2 приема), при этом дозу можно повышать до уровня, лимитируемого переносимостью.
При псориазе по причине вариабельности этого заболевания лечение должно быть подобрано индивидуально. Для индукции ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 2.5 мг/кг/сут в 2 приема. При отсутствии улучшения после 1 мес терапии суточная доза может быть постепенно увеличена, но не должна превышать 5 мг/кг. Лечение должно быть прекращено, если не был достигнут удовлетворительный ответ со стороны проявлений псориаза после 6 недель лечения дозой 5 мг/кг/сут, или если эффективная доза отвечает установленным параметрам безопасности.
Применение начальной дозы 5 мг/кг/сут оправдано у больных, состояние которых требует скорейшего улучшения. Если удовлетворительный ответ достигнут, то Экорал можно отменить, а последующий рецидив лечить повторным назначением данного препарата в предыдущей эффективной дозе. Некоторым больным может потребоваться длительная поддерживающая терапия.
Для поддерживающей терапии дозы должны быть подобраны индивидуально на минимальном эффективном уровне и не должны превышать 5 мг/кг/сут.
При атопическом дерматите по причине вариабельности этого состояния лечение должно быть подобрано индивидуально. Диапазон рекомендуемой начальной дозы составляет 2.5-5 мг/кг/сут в 2 приема. Если начальная доза 2.5 мг/кг/сут не позволяет достичь удовлетворительного ответа в течение 2 недель, то суточную дозу можно быстро увеличить до максимальной – 5 мг/кг. В очень тяжелых случаях быстрый и адекватный контроль заболевания можно достичь, применяя изначально дозу 5 мг/кг/сут. При достижении удовлетворительного ответа доза должна быть постепенно снижена и, если возможно, то препарат следует отменить. В случае возникновения рецидива может быть проведен повторный курс.
Несмотря на то, что курс лечения продолжительностью 8 недель может быть достаточным для очищения кожных покровов, было показано, что терапия длительностью до 1 года эффективна и хорошо переносится, при условии обязательного мониторирования всех необходимых показателей.
5>
Побочное действиеПобочные реакции циклоспорина выражены умеренно и обычно исчезают при снижении дозы препарата.
После начала приема препарата внутрь в первую неделю у больных может появиться ощущение жжения кожи конечностей.
При трансплантации солидых органов наиболее часто: усиленный рост волос, тремор, нарушение функции почек и печени, гипертрофия десен, нарушения со стороны пищеварительной системы (анорексия, тошнота, рвота, дозозависимое и обратимое повышение уровня билирубина и активности ферментов печени в сыворотке крови); отмечается также дозозависимое и обратимое повышение уровня креатинина и мочевины.
При трансплантации сердца наиболее часто - артериальная гипертензия (при трансплантации почек отмечается не так часто).
При трансплантации костного мозга: расстройства ЖКТ, тремор, гипертрихоз, возможен отек лица. У детей отмечаются отеки и судороги.
6>
Противопоказания—злокачественные новообразования и предраковые заболевания кожи;
—ветряная оспа;
—опоясывающий лишай (риск генерализации процесса);
—выраженная недостаточность функции печени;
—гиперкалиемия;
—неконтролируемая артериальная гипертензия;
—синдром мальабсорбции;
—инфекционные заболевания в острой фазе;
—повышенная чувствительность к компонентам препарата.
7>
Применение при беременности и кормлении грудьюОпыт применения циклоспорина при беременности ограничен. Данные, полученные у пациенток, перенесших пересадку органа, свидетельствуют о том, что применение циклоспорина не приводит к повышению риска нежелательных воздействий на течение и исход беременности. При необходимости назначения Экорала в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
8>
Применение при нарушениях функции печениПротивопоказан при выраженной недостаточности функции печени.
0>
Особые указанияОпыт применения препарата у лиц пожилого возраста ограничен, но до настоящего времени никаких отклонений в состоянии больных, принимавших препарат в рекомендованной дозе, не отмечено.
При повышении АД на фоне применения препарата или увеличении уровня креатинина более чем на 30% от исходного необходимо снижение дозы Экорала на 25-50%. При невозможности проконтролировать состояние пациента или при более тяжелом нарушении функции почек препарат отменяют.
1>
ПередозировкаДанные по острой передозировке препарата Экорал до настоящего времени отсутствуют и существует ограниченный опыт в отношении передозировки другими циклоспоринами.
Симптомы: обратимые нарушения функции почек.
Лечение: общие поддерживающие мероприятия. Препарат может быть выведен из организма только при помощи неспецифических мер, включая промывание желудка, поскольку циклоспорин практически не выводится при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля.
2>
Лекарственное взаимодействиеНиже перечислены препараты, для которых взаимодействие с циклоспорином является подтвержденным и клинически значимым.
Различные препараты могут повышать или снижать концентрации циклоспорина в плазме крови за счет подавления или индукции ферментов, принимающих участие в метаболизме циклоспорина, в частности, изоферментов цитохрома Р450.
При совместном применении с Экоралом барбитураты, карбамазепин, фенитоин, нафциллин, сульфадимидин (при в/в введении), рифампицин, октреотид, пробукол, орлистат; препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), троглитазон снижают концентрацию циклоспорина в плазме крови.
При совместном применении некоторые антибиотики-макролиды (в основном эритромицин и кларитромицин), кетоконазол, флуконазол, итраконазол, дилтиазем, никардипин, верапамил, метоклопрамид, пероральные контрацептивы, даназол, метилпреднизолон (высокие дозы), аллопуринол, амиодарон, холевая кислота и ее производные повышают концентрацию циклоспорина в плазме крови.
Следует избегать совместного с Экоралом назначения эритромицина для приема внутрь из-за способности антибиотика повышать концентрацию циклоспорина в крови. Если применение такой комбинации необходимо (из-за отсутствия альтернативной терапии) рекомендуется тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови, функцию почек и наличие побочных эффектов циклоспорина.
При одновременном применении с Экоралом препаратов, обладающих нефротоксическими эффектами, например, аминогликозидов (в т.ч. гентамицин, тобрамицин), амфотерицина В, ципрофлоксацина, ванкомицина, триметоприма (в т.ч. в комбинации с сульфаметоксазолом), НПВС (в т.ч. диклофенак, напроксен, сулиндак), мелфалана возможно взаимное усиление токсических эффектов (такая комбинация не рекомендуется).
Во время лечения циклоспорином вакцинация может быть менее эффективной, проведение вакцинации живыми вакцинами не рекомендуется.
Сочетанное применение нифедипина и циклоспорина может приводить к более выраженной гиперплазии десен, чем при монотерапии циклоспорином.
Обнаружено, что сочетанное применение диклофенака и циклоспорина может значительно повышать биодоступность диклофенака с возможным развитием обратимого нарушения функции почек. Увеличение биодоступности диклофенака вероятнее всего связано со снижением его метаболизма.
При совместном применении циклоспорин может снижать клиренс дигоксина, колхицина, ловастатина, симвастатина и преднизолона, приводя к усилению токсических эффектов, в частности появление мышечных болей, слабости, миозита и, в редких случаях, рабдомиолиза.
4>
Условия и сроки храненияСписок Б. Капсулы следует хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С; не хранить в холодильнике.
Раствор следует хранить в оригинальной упаковке в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре до 20°С. При температуре ниже 20°C раствор может по консистенции походить на гель и возможно появление осадка, который исчезает при повышении температуры до 20°С, однако может остаться незначительное количество хлопьев или легкая седиментация. Эти явления не влияют на эффективность и безопасность препарата, и дозирование с помощью мерного шприца остается точным.
Срок годности – 2 года. Раствор необходимо использовать в течение 3 месяцев после вскрытия упаковки.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.