ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

ЕКВОРАЛ

(EQUORAL)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: ciclosporin;

основні фізико-хімічні властивості: масляниста рідина від жовтуватого дожовто-коричневого кольору;

склад: 1 мл розчину містить 100 мг циклоспорину;

допоміжні речовини: етанол безводний, полігліцерол (3)олеат, полігліцерол (10) олеат, гідрогенорициномакрогол 2 000.

Форма випуску. Розчин для перорального застосування.

Фармакотерапевтична група. Імунодепресанти. Код АТС: L04АА01.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка.Імунодепресивна дія циклоспорину полягає в його здатності блокувати раннюактивацію

Т-лімфоцитів та інгібувати синтезцитокинів (особливо інтерлейкіну-2) або активацію їх генів на рівнітранскрипції. Дослідження механізму дії довело, що циклоспорин діє якнеактивний попередник лікарського препарату. У сполученні із своїмвнутрішньоклітинним зв’язуючим протеїном (циклофіліном) він утворює комплекс,який зв’язується з внутрішньоклітинною фосфатазою (кальцинейрин) та інгібує їїактивність, яка є необхідною для активації цитоплазматичної субодиницінуклеарного фактора активованих Т-лімфоцитів (NFAT). Неактивована клітиннаскладова NFAT не може проникнути до ядра, в результаті чого є блокованимидозрівання NFAT і транскрипція гена для IL-2.

Циклоспорин є сильнимімунодепресивним засобом, специфічним для Т- лімфоцитів. Циклоспорин інгібуєімунні реакції на алотрансплантат, шкірні реакції повільної гіперчутливості,реакцію трансплантат проти хазяїна (РТПХ), а також залежне від Т-клітинутворення антитіл. Циклоспорин діє на лімфоцити специфічно та оборотно. Навідміну від цитостатичних засобів, він не впливає негативно на гемопоез іфункцію фагоцитів. Пацієнти, яких лікують циклоспорином, мають меншу схильністьдо інфекцій в порівнянні з пацієнтами, які застосовують інші імунодепресивнізасоби.

Циклоспорин сприяє також приживаннютрансплантованих тканин, особливо шкіри, серця, нирок, підшлункової залози,кісткового мозку і легень.

Ефективність терапії була доведенатакож при лікуванні різних станів, про які відомо або припускається що вонимають аутоімунне походження.

Фармакокінетика. АБСОРБЦІЯ ТА БІОЛОГІЧНАДОСТУПНІСТЬ.

Фармакокінетика циклоспорину відзначаєтьсязначною індивідуальною мінливістю. На фармакокінетику має значний вплив формалікарського препарату. Циклоспорин після перорального застосування абсорбуєтьсяв дванадцятипалій та порожній кишках, після того відбувається абсорбція зклубової та товстої кишок. Середня біологічна доступність у здорових волонтерівстановила приблизно 30%. Концентрація циклоспорину в крові після оральногозастосування досягає максимуму в крові через 1-6 годин. У деяких пацієнтівможна спостерігати криву з двома піками, яка виникла через прискорену абсорбціюпісля прийому їжі або в результаті кишково-печінкової циркуляції. Присутністьцитохрому СУР3А у стінці кишки викликає зниження біологічної доступності, томущо не здійснюється метаболізм циклоспорину перед досягненням системноїциркуляції. Абсорбція циклоспорину знижується внаслідок діареї та підвищуєтьсяпри збільшенні швидкості очищення шлунка. На абсорбцію циклоспорину значновпливає довжина тонкої кишки. У дітей знижується доза, необхідна дляпідтримання терапевтичних рівнів, тому що впродовж їх росту подовжується тонкакишка. Абсорбція циклоспорину знижується внаслідок змін функції кишечнику припорожньо-клубовому анастамозі, хворобі Крона, недостатній секреції жовчи,ентериті, який викликаний хіміотерапією та терапією опромінюванням та РТПХкишечнику. Кількість абсорбованого циклоспорину менше у пацієнтів з чорноюшкірою (приблизно 30%) в порівнянні з пацієнтами, які є представниками білоїраси ( приблизно 39%). При підвищеному рівні тригліцеридів у сироватці біологічнадоступність підвищується, а при підвищеному рівні гемоглобіну знижується. Їжа звисоким вмістом жиру може сприяти індукції ліпази печінки, внаслідок чогопідвищується концентрація циклоспорину в крові. Біологічна доступністьциклоспорину, який орально застосовується у дітей, значно підвищується приодночасному застосуванні циклоспорину та альфа-токоферил-поліетилен-гліколю 100(TRGS) –форми вітаміну Е, розчинної у воді.

РОЗПОДІЛ. Приблизно 33-37%циклоспорину знаходяться у плазмі, з них близько 90% зв’язані з плазматичнимипротеїнами, насамперед з ліпопротеїнами. 4-9% циклоспорину знаходяться улімфоцитах, 5-12% - у гранулоцитах та 41-58% - в еритроцитах. Циклоспоринвідноситься до жиророзчинних речовин, тому він накопичується в жирах. Печінка, підшлунковазалоза та нирки містять більшу кількість циклоспорину в порівнянні з плазмою.Циклоспорин міститься також у ретикулоендотеліальній та ендокринній системах. Він розподіляється у багатьох органах та тканинахлюдини і проникає у материнське молоко. Найбільші концентрації циклоспоринуспостерігаються у жирових тканинах та підшлунковій залозі, їх велика кількістьміститься також у нирках, печінці, селезінці, кістковому мозку, серці, аорті,шкірі, очах та в синовіальній рідині. Об’єм розподілу циклоспорину коливаєтьсяу діапазоні 3,5-13 л/кг. У жінок об’єм розподілу трохи вище, ніж у чоловіків,внаслідок більшого вмісту жиру в тілі. У пацієнтів після трансплантації ниркивизначався об’єм розподілу 4,5 л/кг, у пацієнтів із захворюваннями печінки –3,9л/кг та у дітей із серцевою недостатністю – 0,9 л/кг. Об’єм розподілу удітей, хворих на діабет, високий – приблизно 15 л/кг. Об’єм розподілуциклоспорину у пацієнтів після трансплантації кісткового мозку змінюєтьсявпродовж лікування. На початку терапії його середня величина становила 27,2л/кг, після трьох тижнів спостерігалося її зниження до 21,8 л/кг.

БІОТРАНСФОРМАЦІЯ.Циклоспорин ворганізмі людини повністю метаболізується ферментною системою монооксигеназ,які каталізовані цитохромом СУР3А у велику кількість первинних метаболітів.Поки що їх хімічно ідентифіковано понад 25. Ферменти, які беруть участь убіотрансформації циклоспорину, знаходяться, головним чином, в ендоплазматичномуретикулумі клітин печінки, а також у травному тракті. Метаболізм ініціюєтьсяутворенням трьох первинних метаболітів, з яких два є моногідроксильнимипохідними (АМ1 та АМ9), а третій – N-диметиловим похідним (АМ4N) вихідногоциклоспорину. Внаслідок наступного окислення наведених метаболітів утворюєтьсядруга група первинних метаболітів на стереоспецифічних точках 1, 4, 6 та 9амінокислоти циклічного ундекапептиду. Вторинні метаболіти, які є глукуроновимиі сульфатними кон’югатами, виникають на гідроксильній групі бета-С першоїамінокислоти циклоспорину. Наступні гідроксильні та карбоксильні групи, якіпридатні для кон’югаційної реакції, утворюються на первинних метаболітах.Незважаючи на існування значнихіндивідуальнихвідмінностей, у людини найчастіше зустрічаються метаболіти АМ1, АМ9, АМ1с таАМ4N. Імунодепресивна активність метаболітів циклоспорину значно нижче упорівнянні з основною речовиною. У найбільш активного метаболіту АМ1зберігається 10-20% первинної активності, при підвищенні полярності метаболітівїх імунодепресивна активність відповідно зменшується. Розподіл метаболітівциклоспорину в тканині нерівномірний. У порівнянні з кров’ю, суттєво більшвисокі концентрації знаходяться у жирових тканинах та підшлунковій залозі (у 40разів більше), а найвищі концентрації знаходяться у печінці та нирках (у 190разів більше). Хоча токсичність метаболітів циклоспорину, яка виявлена під часдосліджень на тваринах, низька, не можна однозначно сказати, що вона не береучасть в гепатотоксичності та нефротоксичності циклоспорину.

Одночасне застосування лікарськихпрепаратів, які реагують з цитохромною системою Р- 450, може вплинути наметаболізм циклоспорину. Індуктори цитохрому Р- 450 зменшують концентраціюциклоспорину в крові, між тим як інгібітори цитохрому Р- 450 її підвищують.Грейпфрутовий сік також впливає на метаболізм циклоспорину, і пацієнтам нерекомендують його вживати.

ВИВЕДЕННЯ.Кліренс циклоспоринуколивається у діапазоні з 0,28 до 3 л/год/кг. Циклоспорин виводиться, головнимчином, з жовчю. Частина циклоспорину, яка виділяється з жовчю, повторноабсорбується. Виведення циклоспорину з крові здійснюється у двох фазах.Кінцевий біологічний період напіввиведення препарату Екворал коливається удіапазоні від 8 до 18 годин (в середньому 8,4 години). Циклоспорин проникає уматеринське молоко. Виявлені концентрації циклоспорину в молоці коливаються удіапазоні від 16 до 263 нг/мл. Тому не рекомендується годування груддюпацієнткам, які застосовують циклоспорин. Невелика кількість циклоспоринувиводиться нирками (0,1-6% дози) без змін. У пацієнтів з тяжкими опікамивиявлено біологічний період напіввиведення 1-2 години. Більш низькийбіологічний період напіввиведення виявлено у пацієнтів з розладами функційпечінки та нирок, у дітей, у пацієнтів похилого віку та у хворих на діабет.Гемодіаліз не має значного впливу на кліренс циклоспорину. В діалізаті виявленоменш ніж 1% дози циклоспорину. Плазмаферез має незначний вплив на кліренсциклоспорину.

Препарат Екворал – нова пероральнакомбінація циклоспорину, після введення якої в водне середовище відбуваєтьсядисперсія часток гелю. Нове сполучення сприяє підвищенню біологічноїдоступності та зменшенню мінливості фармакокінетики циклоспорину. Крім того,під час підтримуючої терапії не спостерігаються значні коливання рівнівциклоспорину в крові.

Показання для застосування.

Трансплантації

- Трансплантація паренхіматозних органів.

Профілактика та лікування відторгнення тканинпісля трансплантації нирки, печінки, серця, легень, підшлункової залози абопісля комбінованої трансплантації серця та легень.

- Трансплантація кісткового мозку.

Профілактика відторгнення тканин післятрансплантації кісткового

мозку.

Профілактика або лікування захворювання,спричиненого реакцією

"трансплантат проти хазяїна".

Показання, не пов''язані зтрансплантаціями

Ендогенний увеїт

Після виключення інфекційної етіології (panuveіtis,uveіtis posterior, тяжкі форми uveіtis intermedialіs, увеїти, якіспостерігаються при системних захворюваннях, наприклад, хвороба Бехчета,ювенільний ревматичний поліартрит, симпатична офтальмопатія) у випадках, колирезультати класичного лікування є недостатніми або його побічні дії єнеприйнятними.

Системнийчервоний вовчак, поліміозит, дерматоміозіт.

Активні форми захворювань з ураженням вісцеральних органів, резистентнідо лікування кортикостероїдами та цитостатичними лікарськими препаратами або знеприйнятними побічними діями, які спостерігаються в разі класичного лікування.

Нефротичний синдром.

Резистентний до стероїдів і залежний відстероїдів нефротичний синдром у дорослих та дітей, який виник в результатіушкодження клубочків нефропатією з мінімальними змінами, вогнищевим ісегментарним гломерулосклерозом або мембранозним гломерулонефритом. ПрепаратЕкворал можна застосовувати для досягнення та підтримання ремісій, а також дляпідтримання ремісії, досягнутої за рахунок прийому стероїдів, що дозволяєнавіть припинити їх прийом.

Ревматичний артрит.

Лікування тяжкого, високо активного ревматичногоартриту у пацієнтів в тому разі, якщо класичне лікування за допомогою повільнодіючих протиревматичних лікарських препаратів є неефективним або недоцільним.

Псоріаз.

Лікування пацієнтів, які хворіють на тяжку формупсоріазу і в яких

класичне лікування виявилося неефективним абонедоцільним.

Атопічний дерматит.

Короткочасне лікування (8 тижнів) пацієнтів,хворих на тяжку форму атопічного дерматиту, в яких класичне лікування виявилосянеефективним або недоцільним.

Спосіб застосування та дози. Добову дозу препаратуЕкворал доцільно завжди ділити на дві окремі дози, які слід застосовувати зінтервалом 12 годин (вранці і ввечері). Необхідно регулярно контролювати рівніциклоспорину в крові. Отримані величини служать у окремих пацієнтів длявизначення відповідного режиму дозування, необхідного для досягнення потрібнихцільових концентрацій. Через відмінності у біологічній доступності різних формциклоспорину для перорального застосування не можна переводити пацієнтів зоднієї форми на іншу без достатнього контролю рівнів циклоспорину в крові,креатиніну в сироватці крові та кров''яного тиску.

Трансплантація паренхіматознихорганів

Застосування лікарського препарату Екворалдоцільно розпочинати не пізніше як за 12 годин до операції, причому слідзастосовувати дозу 10-15мг/кг/доба, розділену на дві частини (вранці та ввечері).Наведену добову дозу необхідно застосовувати протягом 1 - 2 тижнів з моментуоперації, і після цього дозу слід поступово знижувати - в залежності від рівнівциклоспорину в крові - до досягнення підтримуючої дози 2-6 мг/кг/доба, якузнову треба розділяти на дві часткові дози, які приймаються вранці і ввечері.Корекцію та зміни дозування слід проводити на підставі динамичногоспостереження за рівнями циклоспорину в крові та функцією нирок.

В разі, якщо лікарський препарат Екворалзастосовують разом з іншими імунодепресивними препаратами (наприклад,кортикостероїдами або як складову частину комбінації з трьох або чотирьохлікарських препаратів), можна на початку лікування приймати більш низькі дозипрепарату Екворал (3-6 мг/кг/доба, знову розділені на два прийоми вранці іввечері).

Трансплантація кісткового мозку

У більшості випадків перевага надаєтьсявнутрішньовенній інфузії циклоспорину; рекомендована доза становить 3-5мг/кг/доба. Вказану дозу продовжують застосовувати у вигляді інфузіїбезпосередньо після трансплантації протягом періоду до двох тижнів, і тількипісля цього слід починати прийом оральної підтримуючої дози, яка становитьблизько 12,5 мг/кг/доба. У випадку розладів з боку травного тракту, які можутьсприяти зниженню абсорбції, можна приймати перорально більш високі дози абозастосовувати циклоспорин внутрішньовенно.

У випадку, якщо препарат приймають на початкулікування перорально, рекомендована доза препарату Екворал становить 12,5 - 15мг/кг/доба; прийом починають за один день до трансплантації і продовжуютьприймати підтримуючу дозу не менше 3 місяців (краще 6 місяців). Після цьогослід поступово знижувати дозу протягом одного року з моменту трансплантації ітільки потім припинити застосування препарату.

У деяких пацієнтів після припинення прийомулікарського препарату Екворал виникає реакція “трансплантат проти хазяїна" (РТПХ). Реакція організму на повторне продовження лікування звичайнопозитивна. Для лікування помірно вираженого хронічного захворювання,спричиненого РТПХ, застосовуються низькі дози лікарського препарату.

Ендогенний увеїт

Для досягнення ремісії рекомендуєтьсязастосовувати початкову дозу 5 мг/кг/доба, розділену на дві часткові дози, якіприймаються з інтервалом 12 годин. Після досягнення терапевтичного ефекту дозуможна знижувати на 0,5 -1 мг/кг/доба. В тому разі, коли клінічний стан пацієнтане погіршується, можна продовжувати зниження доз протягом 4-тижневих інтервалівдо досягнення дози 2,5 мг/кг/доба.

У випадку, якщо активність запалення підвищуєтьсяпісля зниження дози, слід підвищити дозу до того рівня, на якому запалення буломожливо ще утримувати під контролем. У тих пацієнтів, в яких дія одногопрепарату Екворал є незадовільною, рекомендується застосовувати даний препаратразом з кортикоїдами. Якщо протягом 3 місяців застосування препарату Екворал неспостерігається покращення стану пацієнта, необхідно розпочати альтернативнелікування.

Системний червоний вовчак,поліміозит, дерматоміозит

На початку лікування рекомендується застосовуватидозу 3,5-5мг/кг/доба, розділену на два прийоми з 12-годинними інтервалами(вранці-ввечері). В тому разі, якщо клінічний ефект лікування є недостатнім,можна поступово збільшувати добову дозу в залежності від індивідуальноїчутливості пацієнта; проте доза не повинна перевищувати 7,5 мг/кг/доба. Дляпідтримуючого лікування необхідно визначити дозу індивідуально в залежності відстану та толерантності пацієнта. Препарат Екворал можна застосовувати одночасноіз низькими дозами кортикоїдів або/чи нестероїдними протиревматичними лікарськимизасобами. Для досягнення повного ефекту лікування препаратом Екворал можетривати 12 тижнів.

Нефротичний синдром

У випадку, якщо функції нирок пацієнта, завинятком протеїнурії, нормальні, для досягнення ремісії рекомендуєтьсязастосовувати у дорослих пацієнтів і дітей дозу 5 мг/кг/доба та 6 мг/кг/доба,відповідно. В тому разі, якщо у пацієнта спостерігається розлад функцій нирок,початкова доза не повинна перевищувати

2,5 мг/кг/доба. Пацієнтам, у яких ефект від застосуванняЕкворалу незадовільний, а передусім пацієнтам, резистентним до стероїдів,рекомендується застосовувати препарат Екворал разом з низькими пероральнимидозами кортикостероїдів Якщо після 3 місяців лікування не був досягнутийзадовільний терапевтичний ефект у пацієнтів, хворих на гломерулонефрит змінімальними змінами та фокальний сегментарний гломерулосклероз, лікуванняпрепаратом Екворал слід припинити.

В тому разі, якщо після 6 місяців лікування небув досягнутий задовільний терапевтичний ефект у пацієнтів, хворих намембранозний гломерулонефрит, лікування препаратом Екворал слід припинити.

Дозу необхідно підбирати індивідуально дляпідтримування найнижчої дози відповідно до ефективності препарата (протеінурія)і його безпеки (насамперед відповідно до показників креатиніну в сироватцікрові). Однак дози не повинні перевищувати 5 мг/кг/доба та 6 мг/кг/доба удорослих пацієнтів і дітей відповідно.

Ревматичний артрит

Доцільно, щоб початкова терапія тривала протягом12 тижнів. Дозу 2,5 мг/кг/доба, розділену на два прийоми (вранці – ввечері),рекомендують застосовувати протягом перших 6 тижнів. Якщо клінічний ефектлікування є недостатнім, добову дозу можна поступово підвищувати увідповідності до індивідуальної чутливості пацієнта; однак, доза не повиннаперевищувати 4 мг/кг/доба. Дозу для підтримуючого лікування слід визначитиіндивідуально в залежності від чутливості пацієнта.

Препарат Екворал можна застосовувати разом знизькими дозами кортикостероїдів або нестероїдних протиревматичних препаратів.В разі комбінованої терапії необхідно брати до уваги фармакодинамічну взаємодіюциклоспорину та нестероїдних протиревматичних засобів.

Псоріаз

Для досягнення ремісії рекомендуєтьсязастосовувати початкову дозу 2,5 мг/кг/доба, розділену на дві часткові дози(вранці-ввечері). Якщо після лікування протягом одного місяця покращення станупацієнта не спостерігається, добову дозу можна поступово підвищувати; однакдоза не повинна перевищувати 5 мг/кг/доба. У тих пацієнтів, в яких протягом 6тижнів не відбулося відповідне покращення стану при застосуванні дози 5мг/кг/доба, або в яких активна доза не відповідає наведеним вимогам безпеки,лікування препаратом Екворал слід припинити.

У пацієнтів, стан яких потребує швидкогополіпшення, необхідно застосовувати початкові дози 5 мг/кг/доба. Як тількидосягається задовільний терапевтичний результат, лікування препаратом Екворалможна припинити.

В разі наступного виникнення рецидиву, слідповторно розпочати лікування препаратом Екворал із застосуванням вже визначеноїефективної дози.

Однак деякіпацієнти потребують постійної терапії. Для підтримуючого лікування необхідноіндивідуально визначити дози з дотриманням найнижчої ефективної дози, яка протене повинна перевищувати 5 мг/кг/доба.

Атопічний дерматит

Лікування має відповідати мінливостізахворювання, і дози слід визначати суворо індивідуально.

Рекомендується застосовувати добові дози 2,5-5,0мг/кг, розділені на дві часткові дози, протягом не більше 8 тижнів. Якщо післязастосування початкової дози

2,5 мг/кг/добазадовільний лікувальний ефект не спостерігається протягом 2 тижнів, дозу можнашвидко підвищити до максимальної величини 5,0 мг/кг/доба. В особливо тяжкихвипадках можна досягти швидкого терапевтичного ефекту, починаючи лікуваннянегайно з дози 0,5 мг/кг/доба. Після досягнення задовільного терапевтичногоефекту слід поступово знижувати дозу; якщо стан пацієнта дозволить повністюприпинити застосування препарату Екворал, лікування слід закінчити. З можливимнаступним рецидивом можна впоратися за рахунок нового курсу лікування.

Діти.Дозування удітей є аналогічним до дозування у дорослих пацієнтів. Розчин можназастосовувати у дітей віком від 1 року.

Пацієнти літнього віку.Упацієнтів літнього віку відмічається збільшена ймовірність підвищення тискукрові і креатиніну в сироватці крові на більше, ніж 50% від початкової величинипісля лікування протягом 3-4 місяців. Тому рекомендується, з врахуванням вікупацієнтів, додержуватися підвищеної обережності при дозуванні з одночаснимспостереженням за рівнями креатиніну і циклоспорину в крові.

Пацієнти і діаліз. Дозипрепарату не потребують корекції впродовж та після діалізу.

Дози увипадку наявності деяких патологічних станів. Пацієнти, хворі на кістозний фіброз легень тадіабет, потребують більш високих доз препарату, ніж інші пацієнти. Циклоспоринспричиняє розвиток токсичності для центральної нервової системи у пацієнтів,хворих на гіпохолестеринемію. Тому рекомендується застосовувати нижчі дози(дозу слід зменшити на 50% у випадку зниження холестерину в сироватці крові на50%). Повним пацієнтам слід застосовувати дози на основі розрахунку їхідеальної ваги тіла, а не на основі їх дійсної ваги.

Спосіб застосування. Препарат застосовують перорально.

Препарат слід приймати регулярно кожні 12 годин, завжди однаково повідношенню до часу прийому їжі (перед їдою, до їди або між прийомами їжі).

Протягом однієї години перед і після застосуванняпрепарату не рекомендується пити грейпфрутовий сік.

Спостереження за рівнямициклоскпорину в крові.

Спостереження за рівнями циклоспорину в крові єневід''ємною складовою частиною лікування, яке проводиться. Для спостереження зарівнями циклоспорину у цільній крові перевага віддається застосуванню методів,які використовують специфічні моноклональні антитіла (вимірювання рівніворигінального лікарського засобу), хоча для вказаної мети можна застосовуватитакож метод ВПРХ. Початкове спостереження у паціентів безпосередньо післятрансплантації можна проводити або за допомогою специфічних моноклональнихантитіл, або шляхом одночасної оцінки як специфічними, так і неспецифічнимимоноклональними антитілами з метою забезпечення дозування, яке гарантуєвідповідну імуносупресію. На практиці звичайно визначають концентраціїциклоспорину методом RІА в пробах цільної крові, а саме під час наявностінайнижчих рівнів, тобто перед застосуванням наступної дози. Методом RІА звикористанням неспецифічних моноклональних антитіл визначається концентраціяциклоспорину та його метаболітів. Терапевтичні діапазони рівнів точно невизначені, стандартний діапазон визначає завод-виробник, який постачає набори.Рівні циклоспорину визначаються протягом перших двох тижнів післятрансплантації двічі на добу, протягом третього- шостого тижня - раз натиждень, під час амбулаторного спостереження пацієнта - раз в 2-3 місяці. Увипадку зміни дози контроль проводять не раніше ніж через два дні.Терапевтичний діапазон у хворих з аутоімунними захворюваннями є неуніфікованим, а індивідуальним. Концентрація циклоспорину в крові є лише однимз багатьох факторів, які визначають клінічний стан пацієнта, і тому наведенірезультати разом з рештою клінічних параметрів є лише даними, якими керуютьсяпри зміні дозування.

Побічна дія. Побічна дія, як правило,залежить від дозування і при його зниженні спостерігається позитивна реакція.Найчастіше з’являються гіпертрихоз, тремтіння, розлад функцій нирок,гіпертензія (особливо у пацієнтів після трансплантації серця), порушенняфункцій печінки, втомленість, гіпертрофія ясен, розлади функції травного тракту(відсутність апетиту, нудота, блювання, біль у животі, діарея) та пекучий більв кінцівках (звичайно протягом першого тижня лікування).

Нефротоксичність циклоспорину можедосягти різного ступеня тяжкості. Вона звичайно розвивається через 2-3 місяці післятрансплантації і зникає, як правило, після зниження дози. Більш виразнанефротоксичность із швидким підвищенням рівня сечовини та креатиніну, якунеобхідно відрізняти від відторгнення тканини, може спостерігатися черезпорівняно короткий час після трансплантації. Лише у деяких пацієнтів одночасноможе спостерігатися нефротоксичність разом з відторгненням, які також позитивнореагують на зниження дози. Протягом лікування циклоспорином може спостерігатисятакож хронічна прогресуюча нефротоксичність, яка відзначається виразнимрозладом функцій нирок та їх морфологічними змінами (інтерстиціальний фіброз зодночасною атрофією канальців). Іноді спостерігаються також токсичнатубулопатія, перитубулярний капілярний застій, артеріолопатія та фокальнийінтерстиціальний фіброз з одночасною атрофією канальців. Симптоми хронічноїнефротоксичності виникають звичайно в результаті тривалого застосування високихдоз, а також у випадку тривалої наявності високих постійних рівнів (troughlevels) циклоспорину в крові, причому вони можуть стати необоротними.

Наявність гіпертензії (11,2-50%)залежить від багатьох факторів, і на неї впливають стан здоров’я пацієнта (станфункцій нирок, супутнє захворювання серця) та лікарські препарати, якіодночасно застосовуються (стероїди та ін.). Тому важко визначити причиннийзв’язок між наявністю гіпертензії і лікуванням циклоспорином. Гіпертензіяспостерігається приблизно в 50% пацієнтів після трансплантації нирки і убільшості пацієнтів після трансплантації серця.

Крім нефротоксичності і гіпертензіїдо найчастіших побічних ефектів належать гіпертрихоз і тремор. Тремор ігірсутизм спостерігаються в 21-55% пацієнтів після трансплантації нирки,печінки і серця.

Гіперплазія ясен спостерігається в4-16% пацієнтів після трансплантації. Після припинення лікування циклоспориномвідбувається регресія або симптоми повністю зникають через 1-2 місяці.

Гепатотоксичність (4%)спостерігалася при застосуванні високих доз циклоспорину. Тимчасове підвищеннябілірубіну в сироватці крові протягом перших місяців лікування відбувалося в20% пацієнтів після трансплантації нирки. Підвищення рівня ферментів печінкиспостерігається не так часто. Підвищення рівня білірубіну і ферментів печінкиспостерігається у сполученні з концентраціями циклоспорину, які перевищують 500ng/ml, та пероральними дозами понад 17 мг/кг/доба. Клінічне значеннягепатотоксичності, спричиненої циклоспорином, є набагато меншим в порівнянні зклінічним значенням нефротоксичності.

Не дуже часто спостерігаютьсяголовний біль, акне, висипання алергічного походження, розлади функцій печінки(несимптоматична гепатотоксичність), гіперкаліємія (розгубленість, аритмії,відчуття відсутності чутливості та набрякання рук, ніг або губ, утрудненедихання, нервозність, втомленість і слабкість, відчуття важких нижніхкінцівок), гіперурикемія, гіпомагніємія (судоми), розлади травного тракту(відсутність апетиту, нудота, блювання, більш рідкий кал), підвищення вагитіла, набряки, панкреатит та малігнізація (передусім шкіри). Аритмія буває, якправило, першим симптомом гіперкаліємії, і її можна виявити за допомогою ЕКГобстеження. Гіперкаліємія іноді може бути пов’язана з гіперхлоремічнимметаболічним ацидозом. У виняткових випадках лейкопенія, тромбоцитопені інодіможуть бути пов’язані з мікроангіопатичною гемолітичною анемією,гіперліпідемію, лімфопроліферативними розладами, симптомами енцефалопатії(розгубленість, порушення зору, слуху, рухливості, зниження розпізнавальноїздатності).

Спостерігали також наявністьзлоякісних новоутворень і лімфопроліферативних розладів (передусім лімфом,1%-6%), однак їх частота і розподіл були подібними до частоти і розподілу, якіспостерігаються у пацієнтів, котрих лікували класичним способом. При лікуванніциклоспорином спостерігали, крім того, значну кількість злоякісних новоутвореньшкіри, включаючи базаліому, епідермоїдний рак, саркому Капоші, кератоакантомита злоякісну меланому. При розвитку лімфопроліферативних розладів у пацієнтів зпсоріазом відмічалося їх досить швидке усунення після припинення терапії.

Протипоказання. Підвищена чутливість доциклоспорину або інших компонентів препарату. Застосування у дітей віком до 1року.

У випадку показань, не пов’язаних зтрансплантаціями, препарат заборонено застосовувати у пацієнтів з тяжкимирозладами функцій нирок (за винятком нефротичного синдрому) або печінки, упацієнтів з гіпертензією, в яких спостерігається недостатня реакція навідповідне лікування, у пацієнтів з інфекціями, які не піддаються контролю(головним чином, оперізувальний лишай з ризиком генералізації захворювання івітряна віспа), а також у пацієнтів із злоякісними пухлинами. У випадкуревматичного артриту препарат не слід призначати пацієнтам віком до 18 років.

Одночасне лікування препаратами, які містятьтакролімус.

Передозування. Досвід з гостримпередозуванням циклоспорину мінімальний.

Слід почати з симптоматичноголікування і проводити звичайні підтримуючі заходи, як і при передозуваннііншими лікарськими засобами. Циклоспорин можна усунути з тіла людини тількинеспецифічними прийомами, включаючи промивання шлунка, тому що досягти цього неможна шляхом діалізу або гемоперфузії при застосуванні активованого вугілля.Симптоми нефротоксичності або гепатотоксичності у більшості випадків зникнутьпісля зниження дози.

Особливості застосування.

Вагітність і лактація

Враховуючи те, що поки немає урозпорядженні результатів контрольованих досліджень увагітних пацієнток, препарат Екворал слід застосовувати під час вагітностітільки в обгрунтованих випадках. Циклоспорин проникає через плацентарнийбар’єр. Ретроспективні дослідження, проведені у 116 вагітних жінок, якіодержували циклоспорин під час вагітності, показали, що передчасні пологивідбулися в 47% обстежених жінок. 90% жінок були після трансплантації, ібільшість з них приймала циклоспорин протягом всієї вагітності. В більшостівагітностей спостерігалися ускладнення (прееклампсія та еклампсія, вади плодів,в результаті яких у 2 випадках відбулася втрата плода (1,7%). Відмічалися такожускладнення у новонароджених (27%). Проте зв’язок з лікуванням циклоспорином небув доведений.

Циклоспорин проникає у материнськемолоко. Тому при лікуванні препаратом Екворал слід припинити годування груддючерез потенційний ризик значних негативних впливів на дитину (гіпертензія,нефротоксичність, аномалії розвитку).

Препарат не впливає негативно навиди діяльності, які потребують підвищеної зосередженості.

Взаємодія з їжею

У випадку прийому циклоспоринуразом з їжею може спостерігатися зниження або підвищення концентраціїциклоспорину в крові в результаті впливу на абсорбцію. У деяких випадкахабсорбція залишиться без змін. Щоб забезпечити однакову абсорбцію протягомзастосування циклоспорину, необхідно приймати препарат завжди однаково повідношенню до часу прийому їжі.

Їжа з високим вмістом жиру можесприяти індукції ліпази печінки, в результаті чого підвищується концентраціяциклоспорину в крові.

Флавонові речовини, які є вгейпфрутовому соку, діють на цитохром СУР 3А. Через це не рекомендується питигрейпфрутовий сік за одну годину до прийому препарату та одну годину по тому.

Вживання великої кількості сильноконцентрованих алкогольних напоїв може сприяти підвищенню рівнів циклоспорину вкрові у пацієнтів після трансплантації нирки.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Лікарські засоби, які здатні підвищуватинефротоксичність циклоспорину.

Аміноглікозидні антибіотики, амфотерицин Б, кетоконазол, триметоприм,мелфалан, ципрофлоксацин, колхіцин, цефалоспоринові антибіотики, нестероїдніпротизапальні засоби, і АСЕ інгібітори, циметидин, ранітидин, такролімус.

Лікарські препарати, які здатніпідвищувати дію циклоспорину

Хінідин і його деривати, теофілін ійого деривати, валпроат натрію і його деривати.

Лікарські препарати, які здатніпідвищувати концентрацію циклоспорину в крові за рахунок інгібування ферментів(головним чином, цитохрому СУР ІІІ А), які беруть участь у його метаболізмі івиділенні.

Пероральні протизаплідні засоби,глюкокортикоїди, макролідові антибіотики (еритроміцин, іосаміцин, кларитроміцин),імідазолові і триазолові протигрибкові засоби (метронідазол, флюконазол,ітраконазол, кетоконазол), антагоністи

Н₂ -рецепторів(ранітидин, циметидин), антагоністи кальцію (дильтиазем, нифедипін, нимодипін,никардипін, верапаміл), флюорохінолон, пристонаміцин, доксициклін, пропафенон, алопуринол, бромокриптин, даназол,метоклопрамід.

При одночасному застосуваннівищезгаданих лікарських засобів і циклоспорину спостерігається підвищеначастота побічних ефектів, насамперед нефротоксичність.

Лікарські препарати, які здатнізнижувати концентрацію циклоспорину в крові за рахунок індукції ферментів,насамперед цитохрому СУР 3А, які відповідають за метаболізм і виділенняциклоспорину

Протиепілептичні засобинебарбітуратного походження (фенітоїн, карбамазепін), барбітурати,бензодіазепіни, бутирофенон і його деривати, гестагени і естрогени, включаючиїх сполуки, октреотид, тіклопідин, аміноглютетимід, фенотіазин, рифампіцин,ізоніазид, метамізол, триметоприм і сульфамідин, який вводиться внутрішньовенно,а також препарати, які містять Hypericum perforatum (звіробій пронзеннолистий).

Слід обережно одночасно застосувати вищенаведені лікарські засоби іпрепарат Екворал, при їх застосуванні необхідно частіше спостерігати за рівнямициклоспорину в крові і рівенями креатиніну в сироватці крові.

Лікарські препарати, що підвищуютьризик появи міопатії при їх одночасному застосуванні з циклоспорином

Ловастатин, колхіцин.

При одночасному прийоміциклоспорину з колхіцином і ловастатином підвищується ризик появи міопатій. Увипадку, якщо при застосуванні комбінації вищезгаданих препаратів з’явитьсябіль у м’язах або м’язова слабкість, необхідно визначити рівень креатинкінази,бо існує ризик виникнення рабдоміолізу і гострої ниркової недостатності.

З урахуванням того, що ніфедипінможе спричинити гіпертрофію ясен, його не слід застосовувати у пацієнтів, вяких ясна були уражені під час лікування циклоспорином.

При лікуванні циклоспорином можезнизитися ефективність вакцинації. Тому при лікуванні препаратом Екворал слід уникатизастосування живих, ослаблених вакцин.

З оглядом на те, що препаратЕкворал може іноді викликати гіперкаліємію або може спричинити загострення вжеіснуючої гіперкаліємії, слід приділяти підвищену увагу прийому препаратів, якімістять калій, або препаратів, що сприяють підвищенню рівня калію в сироватці.Через це рекомендується слідкувати за рівнями калію в сироватці особливо упацієнтів із значним порушеннями функції нирок.

При прийомі комбінації препарартівциклоспорин/ іміпенем/ циластатин необхідно брати до уваги підвищенняконцентрації циклоспорину, який викликає симптоми невротоксичності(розгубленість, тремтіння, збудження). Тому необхідно частіше слідкувати зарівнем циклоспорину в крові при застосуванні вищенаведеної комбінаціїпрепаратів, а також спостерігати за загальним станом пацієнта з метоюпопередження можливих розладів центральної нервової системи.

При одночасному прийоміциклоспорину і інших імунодепресивних препаратів підвищується ризик виникненняінфекційних і лімфопроліферативних захворювань. Тому не слід застосовуватициклоспорин одночасно з вищенаведеними лікарськими препаратами, за виняткомкортикоїдів (низькі дози препарату преднізон) і азатіоприну. При одночасномуприйомі циклоспорину і вищенаведених лікарських препаратів необхідно відповіднознизити дози циклоспорину. У випадку застосування комбінації всіх трьохпрепаратів необхідно вести спостереження за пацієнтом з урахуваннямвищезгаданого ризику.

Умови та термін зберігання. Препарат зберігати притемпературі 20 - 25 ºС в недоступному для дітей місці. При температурі,нижчій 20ºС, розчин може помутніти. В такому випадку рекомедуєтьсяпрепарат підігріти до 25ºС, щоб досягти його попереднього стану. Можливепомутніння не впливає на дію та дозування препарату.

Забороняється зберігати препарат упрохолодному місці, його слід берегти від замерзання.

Термін зберігання – 2 роки.

Після першого відкриття флакону препарат необхідно використати впродовж2 місяців.