ІНСТРУКЦІЯ

для медичногозастосування препарату

ЦИКЛОРАЛ 100 мг

(CICLORAL® 100 mg)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: циклоспорин; цикло [[(Е)-(2S, 3R,4R)–3-гідрокси-4-метил-2-(метиламіно) окт-6-еноіл] -L-2-амінобутирил-N-метилгліцил-N-метил-L-лейцил-L-валіл-N-метил-L-лейцил-L-аланіл-D-аланіл-N-метил-L-лейцил-N-метил-L-лейцил-N-метил-L-валіл];

основні фізико-хімічні властивості: м’які желатинові капсули,червоно-коричневого кольору, продовгуваті, з логотипом компанії ГЕКСАЛ і цифри“100”; діаметр: 9,5 мм ± 1 мм; довжина: 24 мм ± 1 мм; вміст капсули: прозорийрозчин;

склад: 1 капсула містить циклоспорину 100 мг;

допоміжні речовини: d-альфа токоферил поліетиленгліколю 1000 сукцинат(токоферосолан), поліетиленгліколь 400, етанол безводний, макроголгліцерингідроксистеарат, желатин сукцинільований, сорбітол 70%, гліцерин,заліза (III) оксид червоний (Е 172), вода очищена.

Форма випуску. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресивні засоби. Код АТСL04A A01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Циклоспорин – це циклічний поліпептид, до складуякого входять 11 амінокислот. Він є сильнодіючим імунодепресантом, якийвикористовується в алогенній трансплантації нирок, підшлункової залози,кісткового мозку, печінки, серця і серця-легенів. До того ж, циклоспоринвиявився ефективним у лікуванні різноманітних автоімунних розладів, таких яктяжкий ендогенний увеїт, дуже тяжкий псоріаз і нефротичний синдром.

Результати різних досліджень засвідчують, щоциклоспорин інгібує розвиток таких, опосередкованих клітинами реакцій: імунітетпісля алогенної трансплантації, відстрочену шкірну гіперчутливість,експериментальний алергічний енцефаломієліт, артрит, зумовлений ад’ювантомФрейнда, хворобу “трансплантат проти хазяїна” (ХТПХ) і залежне відТ-літмфоцитів утворення антитіл. Циклоспорин блокує лімфоцити у стані спокою уфазі G₀ або G₁ клітинного циклу. Він також інгібуєутворення і вивільнення лімфокінів, включаючи інтерлейкін 2.

Наявні дані дозволяють вважати, що циклоспорин дієна лімфоцити специфічно і оборотно.

Фармакокінетика. Циклоспорин розподіляється в організмі головнимчином поза кров’яним руслом і має уявний об’єм розподілу 3-5 л/кг. У самійкрові розподіл залежить від концентрації активної речовини: 33-47% у плазмі,4-9% у лімфоцитах, 5-12% у гранулоцитах і 41-58% в еритроцитах.

У плазмі циклоспорин приблизно на 90% зв’язується збілками, переважно ліпопротеїнами.

Циклоспорин метаболізується з утворенням близько 15різних метаболітів. Головним метаболічним агентом є залежна від цитохрому Р450система монооксигенази в печінці. Головними метаболічними шляхами є моно- ідигідроксилювання в різних місцях молекули. Всі метаболіти, ідентифікованідотепер, містять інтактну пептидну структуру вихідної речовини. Жоден зметаболітів не має більш ніж 10% імуносупресивної активності самогоциклоспорину. Елімінація відбувається головним чином через жовчний шлях; лише6%

оральної дози екскретуються із сечею, причому унезміненому вигляді виводиться лише 0,1%.

Дані, що повідомляються стосовно періодунапіввиведення циклоспорину, різняться залежно від застосованого методу аналізуі досліджуваної групи пацієнтів. Він становив 6,3 години у здоровихдобровольців, 20,4 години – у пацієнтів з тяжким захворюванням печінки іблизько 11 годин – у реципієнтів трансплантованої нирки (в межах від 2 до 25годин).

Об’єм розподілу у дітей після трансплантації і удітей з нефротичним синдромом є приблизно таким самим, як і у дорослих. Однакшвидкість кліренсу циклоспорину у дітей приблизно вдвічі більша, ніж удорослих.

Після переходу при дозовому співвідношенні 1:1 відвикористання препарату з більш низькою біодоступністю було продемонстровано, щодосягаються порівнянні мінімальні концентрації циклоспорину в крові. Проте убагатьох пацієнтів спостерігаються більш високі пікові концентрації (С_макс)і більш висока доступність циклоспорину (ППК). У невеликої частини пацієнтів ціефекти можуть бути більш вираженими і стають клінічно релевантними.

Показання для застосування.

Профілактика гострого і хронічного відторгненнятрансплантата після алогенної трансплантації нирки, печінки, серця,серця-легенів, легенів і підшлункової залози в комбінації з іншимиімуносупресивними препаратами.

Лікуваннявідторгнення трансплантата у пацієнтів, які раніше вже приймали іншіімуносупресивні препарати.

Профілактика і лікування хвороби “трансплантат протихазяїна” (ХТПХ) після алогенної трансплантації кісткового мозку.

Лікування тяжкого ендогенного увеїту:

- при очевидному, неінфекційному увеїті,інтермедіарному чи задньому, з ризиком розвитку сліпоти, коли стандартнатерапія виявляється неефективною або спричиняє тяжкі побічні ефекти;

- при увеїті Бехчета з рецидивуючим запаленнямсітківки.

Лікування дуже тяжких, рефрактерних до терапії формпсоріазу (зокрема, лускатого псоріазу), коли звичайна системна терапіянеефективна або неможлива.

Лікування стероїдозалежного і резистентного достероїдів нефротичного синдрому, що асоціюється з розладами гломерулярноїфункції, такими як мінімальні гломерулярні зміни, осередковий гломерулосклерозабо мембранозний гломерулонефрит, у дорослих і дітей, коли глюкокортикоїди таалкілуючі препарати виявляються недостатньо ефективними чи не можуть бутивикористані через неприйнятний ризик.

Циклорал 100 мгможе застосовуватись для досягнення ремісії та для попередження рецидиву. Вінможе також використовуватись для попередження рецидиву після ремісії,досягнутої за рахунок використання стероїдів, з метою зниження дозикортикостероїдів.

Лікування тяжкої форми активного ревматоїдногоартриту у пацієнтів, у яких звичайна терапія, включаючи базисну терапіюпринаймні одним сильнодіючим препаратом (таким як сульфасалазин, парентеральнісполуки золота, метотрексат у низькій дозі), виявилась неприйнятною.

Лікування тяжких, рефрактерних до терапії форматопічного дерматиту, який не реагує в достатній мірі на звичайну терапію.

Спосіб застосування та дози.

Початок лікування препаратом Циклорал 100 мг,капсули, має проводитись тільки лікарями, які мають достатній досвід зімуносупресивної терапії чи лікування пацієнтів після трансплантації. Під часлікування препаратом слід забезпечити адекватний моніторинг пацієнта ізвсебічним фізичним обстеженням, аналізом лабораторних показників таартеріального тиску крові. Лікар, відповідальний за подальше лікуванняпацієнта, має бути детально поінформованим.

Наведені нижче діапазони доз слід розглядати лише якрекомендації. Необхідно проводити загальноприйнятий контроль концентраціїциклоспорину в крові. На підставі отриманих результатів визначають величинудози, яка необхідна для досягнення потрібного рівня концентрації циклоспорину урізних пацієнтів.

1. Додаткова інформація дляпацієнтів, які переходять від іншого лікарського препарату, що міститьциклоспорин, на 100-мг капсули Циклоралу

Пацієнти після трансплантації

Загалом, дозу нового препарату можна призначати успіввідношенні 1:1 до дози попереднього препарату: найнижчі концентрації вкрові мають бути порівнянними з попередніми концентраціями. Однак у деякихвипадках може спостерігатись клінічно вагоме підвищення чи зниженнябіодоступності 100-мг капсул Циклоралу. Тому найнижчі концентрації в крові слідконтролювати протягом 4-7 днів після переходу і відповідно регулювати дозу,коли виникає така необхідність. Крім цього, впродовж щонайменше 2 місяців післяпереходу необхідно контролювати також інші параметри клінічної безпеки, такі якрівень креатиніну в сироватці і артеріальний тиск крові.

Інші показання (не стосуєтьсяпацієнтів після трансплантації)

При показаннях “тяжкий ендогенний увеїт” і“нефротичний синдром” новий препарат теж слід давати у співвідношенні 1:1 допопереднього препарату. Під час переходу треба контролювати концентраціюциклоспорину в крові таким чином, щоб вона була порівнянною з тою, щореєструвалась раніше. Однак у деяких випадках може спостерігатись клінічновагоме підвищення чи зниження біодоступності 100-мг капсул Циклоралу. Томуконцентрацію циклоспорину в крові слід контролювати протягом 4-7 днів післяпереходу і відповідно регулювати дозу, коли виникає така необхідність.Пацієнтів слід також ретельно контролювати відносно будь-яких ознак підвищеннячастоти побічних ефектів. Протягом щонайменше 2 місяців після переходунеобхідно контролювати також інші параметри клінічної безпеки, такі як рівенькреатиніну в сироватці і артеріальний тиск крові.

При показанні “тяжкий ревматоїдний артрит” новийпрепарат теж слід давати у співвідношенні 1:1 до попереднього препарату, щобуникнути ризику посилення симптомів після переходу. Враховуючи те, що в деякихвипадках може спостерігатись підвищення біодоступності циклоспорину з 100-мгкапсул Циклоралу, у перші тижні після переходу може зростати ризик побічнихефектів. Тому пацієнтів слід ретельно контролювати і відповідно регулюватидозу, коли виникає така необхідність. Артеріальний тиск крові і рівенькреатиніну в сироватці треба контролювати через 2, 4 і 8 тижнів після переходу.Дивіться також інші рекомендації у розділі “Інструкції щодо дозування”.

При лікуванні пацієнтів з “дуже тяжкими формамипсоріазу” і “тяжкими, рефрактерними до лікування формами атопічного дерматиту”може використовуватись та ж сама методика переходу на новий препарат. Пацієнтуспочатку призначають добову дозу 2,5 мг/кг маси тіла, розділену на два прийоми.В подальшому дозу титрують до найнижчої ефективної дози, як буде описано нижче.Для точного добору дози слід використовувати також капсули Циклоралу по 25 мг і50 мг. Враховуючи ту обставину, що в деяких випадках може спостерігатисьпідвищення біодоступності циклоспорину з 100-мг капсул Циклоралу, у перші тижніпісля переходу може зростати ризик побічних ефектів. Тому пацієнтів слідретельно контролювати і відповідно регулювати дозу, коли виникає таканеобхідність. Артеріальний тиск крові і рівень креатиніну в сироватці требаконтролювати через 2, 4 і 8 тижнів після переходу. Дивіться також іншірекомендації у розділі “Інструкції щодо дозування”.

2. Інструкції щодо дозування

Добову дозу слід завжди розподіляти на два прийоми.

Вкладиш в упаковці інформує пацієнтів стосовно того,що лікар вкаже, скільки капсул їм слід приймати.

а) Пацієнти після трансплантації органів

Як правило, Циклорал 100 мг вводиться в комбінації зіншими імунодепресантами. Початкову

дозу 10-14 мг циклоспорину/кг маси тіла вводять удва прийоми, за 12 годин до трансплантації. Лікування з використанням цієїпочаткової дози продовжується 1-2 тижні протягом післяопераційного періоду.Після цього дозу поступово знижують, контролюючи рівень циклоспорину в крові(дивись розділ “Побічна дія”), до підтримуючої дози 2-6 мг циклоспорину/кг маситіла на добу. Найнижча концентрація в крові перед наступним введенням має бутив межах 100-400 нг циклоспорину/мл (визначається за допомогою специфічнихмоноклональних антитіл).

Підвищений ризик реакції відторгнення спостерігавсяу пацієнтів після трансплантації нирки при використанні дози, що відповідаєнижній межі рекомендованого діапазону, тобто нижче 3-4 мг/кг маси тіла на добу,яка забезпечувала концентрацію циклоспорину в крові до 100 нг/мл.

Деяким пацієнтам потрібна підтримуюча доза нижча за5 мг циклоспорину/кг маси тіла на добу вже через місяць після трансплантації,якщо одночасно вводяться кортикостероїди.

б) Пацієнти після трансплантації кістковогомозку

Циклорал 100 мг звичайно використовується тількипротягом короткого періоду в комбінації з метотрексатом, щоб попередити ХТПХ,після чого його відміняють. Оптимальна доза має регулюватись індивідуально. Загалом,лікування циклоспорином слід починати з внутрішньовенного введення дози 2,5-5мг/кг маси тіла на добу за 1-2 дні до трансплантації кісткового мозку. Яктільки пацієнт зможе переносити пероральні препарати, слід перейти напероральну форму в дозі 12,5 мг/кг маси тіла на добу. Лікування з використаннямдози 12,5 мг/кг маси тіла на добу продовжується щонайменше 3-6 місяців, післячого дозу циклоспорину поступово знижують аж до повної відміни. Як варіантциклоспорин можна вводити внутрішньовенно як монотерапію в дозі 5 мг/кг маситіла на добу з 1-го по 3-й день, а потім у дозі 3 мг/кг маси тіла на добу з4-го по 14-й день, або внутрішньовенна доза 3-5 мг/кг маси тіла на добу можевикористовуватись у комбінації з кортикостероїдами. В цьому випадку на пероральневведення слід переходити теж по можливості скоріше, як описано вище, іпродовжувати терапію в цій формі протягом довшого періоду.

в) Лікування гострої ХТПХ

Початкова доза становить 12,5-15 мг циклоспорину/кгмаси тіла на добу перорально.

Лікування слід продовжувати на цій початковій дозі50 днів. У подальшому дозу можна знижувати на 5% щотижнево, щоб припинитивведення цього препарату приблизно через 20 тижнів.

Якщо ХТПХ рецидивує після припинення введенняЦиклоралу 100 мг, лікування препаратом можна поновити.

Примітки щодо а), б) і в)

За необхідності введення циклоспорину шляхомвнутрішньовенного вливання через тимчасовий шлунково-кишковий розлад упацієнта, в якого може порушуватись всмоктування перорально введеногоциклоспорину, 1/3 пероральної добової дози, що вводилась раніше, слід давати якодну внутрішньовенну дозу.

Існує тільки обмежений досвід застосуванняциклоспорину у немовлят. Жодних специфічних проблем не спостерігалось при введенніциклоспорину в рекомендованих дозах дітям, що досягли 1-річного віку. В різнихклінічних випробуваннях діти переносили і потребували більш високих доз накілограм маси тіла, ніж дорослі. Враховуючи більш високу швидкість кліренсуциклоспорину у дітей, можливо, що цій групі пацієнтів потрібні більш високідози циклоспорину, щоб досягти концентрацій у крові, які спостерігаються удорослих. Певні стани (наприклад, трансплантація печінки з анастомозом за Ру(Roux-en-Y), кістозний фіброз, синдром короткого кишечнику) асоціюються зпорушенням всмоктування циклоспорину. В разі переходу від препаратуциклоспорину, що не має вигляду мікроемульсії, на 100-мг капсули Циклоралу можемати місце помітне поліпшення всмоктування циклоспорину. В таких випадках суттєвиммоментом є ретельне дотримання рекомендацій щодо такого переходу.

Регулювання дози для пацієнтів з порушеннямфункції нирок

Спеціальні дослідження фармакокінетики циклоспоринуу пацієнтів після трансплантації, які мають порушену функцію нирок, не проводились.Однак, оскільки підвищення рівня креатиніну в сироватці і зниження кліренсукреатиніну можуть бути ознаками також гострої реакції відторгнення, особливопісля трансплантації нирки, регулювання дози слід здійснювати тільки післяретельного виважування очікуваної користі проти потенційного ризику зурахуванням загальної клінічної картини і концентрації циклоспорину у крові.

Регулювання дози для пацієнтів з порушеннямфункції печінки

За наявності дисфункції печінки в деяких випадкахможуть спостерігатися суттєві зміни в фармакокінетиці циклоспорину. Томуретельний моніторинг концентрації циклоспорину в крові (С_мін) упацієнтів з порушеною функцією печінки є обов’язковим, і дозу слід відповіднорегулювати.

Діти

Враховуючи більш високу швидкість кліренсу Циклоралу100 мг у дітей, можливо, що цій групі пацієнтів потрібні більш високі дозициклоспорину, щоб досягти концентрацій у крові, які спостерігаються у дорослих.

Пацієнти похилого віку

Існує тільки обмежений досвід використання Циклоралу100 мг для лікування пацієнтів похилого віку. Пов’язані з віком чинники, такіяк порушена функція нирок, можуть вимагати ретельного моніторингу і регулюваннядози для пацієнтів цієї групи.

г) Тяжкий ендогенний увеїт

Суттєво, щоб лікування циклоспорином проводилосьтільки лікарями, які мають досвід застосування імуносупресивної терапії; такелікування має проводитись під офтальмологічним наглядом і при постійномумоніторингу концентрації циклоспорину в крові. Оскільки циклоспорин можепризводити до порушення функції нирок, тільки пацієнти з нормальною функцієюнирок можуть отримувати лікування цим препаратом. Функцію нирок слідконтролювати через регулярні інтервали часу. Необхідно забезпечити такий стан,щоб рівень креатиніну в сироватці не перевищував початковий більше, ніж на 30%,навіть якщо він залишається в межах норми. В разі, якщо це все-таки трапиться,дозу Циклоралу 100 мг слід знизити на 25-50%. Якщо підвищення концентраціїкреатиніну в сироватці перевищує 50%, дозу Циклоралу 100 мг слід знизити неменше, ніж на 50%.

Оскільки дотепер не накопичено достатнього досвіду,рекомендується починати лікування з дози 5-10 мг циклоспорину/кг маси тіла надобу, розділеної на два прийоми, і продовжувати до досягнення ремісіїманіфестного увеїту і поліпшення гостроти зору.

Для досягнення швидкої ремісії чи лікування гостроїфази можна передбачити одночасне використання системних кортикостероїдів(0,2-0,6 мг/кг маси тіла на добу преднізолону чи іншого кортикостероїдупорівнянної ефективності), якщо лікування тільки Циклоралом 100 мг не єдостатньо ефективним.

Для підтримуючого лікування цю дозу слід поступовознизити до найнижчої ефективної дози.

Бажана концентрація циклоспорину в цільній кровістановить 100-150 нг/мл (визначається за допомогою специфічних моноклональнихантитіл).

Досвіду використання циклоспорину для лікуванняданої патології у немовлят немає; щодо лікування дітей, які досягли 5-річноговіку, наявним є тільки обмежений досвід.

д) Дуже тяжкі форми псоріазу

Оскільки циклоспорин може спричинити порушенняфункції нирок, початкову концентрацію креатиніну в сироватці слід визначитищонайменше двічі до початку лікування. Протягом перших 3 місяців лікуванняконцентрацію креатиніну в сироватці необхідно контролювати кожні 2 тижні. Якщоконцентрація креатиніну в сироватці залишається стабільною при дозі 2,5 мг/кгмаси тіла на добу, її можна контролювати з інтервалом 2 місяці; привикористанні більш високої дози - щомісяця. Дозу Циклоралу 100 мг слід знизитина 25-50%, якщо рівень креатиніну в сироватці перевищив початковий більше, ніжна 30%, навіть якщо він залишається в межах норми. Якщо підвищення концентраціїкреатиніну в сироватці перевищує 50%, дозу слід знизити не менше, ніж на 50%.

Якщо протягом місяця не спостерігається реакції нарегулювання дози, лікування Циклоралом 100 мг слід припинити.

Концентрацію сечової кислоти також слід контролюватидо початку лікування і протягом перших 3 його місяців.

Максимальні показники печінкових ферментів ібілірубіну не повинні перевищувати нормальні показники більше, ніж удвічі.

Для досягнення швидкої ремісії використовується доза2,5 мг/кг маси тіла на добу, розділена на два прийоми. Якщо через місяць неспостерігається покращання симптомів з боку шкіри, добову дозу слід поступовонарощувати на 1 мг циклоспорину/кг маси тіла на добу до максимальної – 5 мгциклоспорину/кг маси тіла на добу. Для підтримуючого лікування використовуєтьсянайнижча ефективна доза.

Дозу 5 мг циклоспорину/кг маси тіла на добуперевищувати не слід. Лікування необхідно припиняти, коли після 6-тижневоголікування з використанням дози 5 мг/кг на добу не досягається достатньогопокращання симптомів або коли ефективна доза не відповідає вищенаведенимрекомендаціям.

Лікування можна починати з дози 5 мг/кг на добу,розділеної на два прийоми, для пацієнтів, симптоми яких потребують особливошвидкого пом’якшення.

е) Нефротичний синдром

Дозу слід регулювати індивідуально, з урахуваннямефективності (протеїнурія) і безпеки (головним чином, концентрація креатиніну всироватці). Ця доза не повинна перевищувати 5 мг циклоспорину/кг маси тіла надобу для дорослих і 6 мг/кг на добу – для дітей.

Для досягнення швидкої ремісії нефротичного синдромуслід використовувати дозу 5 мг/кг на добу для дорослих і 6 мг/кг на добу – для дітейза умови нормальної функції нирок. За наявності не дуже значного порушенняфункції нирок (важливо: концентрація креатиніну в сироватці понад 200 мкмоль/лу дорослих і 140 мкмоль/л у дітей є протипоказанням!) початкова дозациклоспорину не повинна перевищувати 2,5 мг/кг на добу. Такі пацієнти вимагаютьдуже ретельного моніторингу.

Для підтримуючого лікування цю дозу слід поступовознизити до найнижчої ефективної дози.

Бажана концентрація циклоспорину в цільній кровістановить 60-160 нг/мл (визначається за допомогою специфічних моноклональнихантитіл). Слід забезпечити такий стан, щоб концентрація циклоспорину залишаласьу цих межах, для чого на початку лікування її визначають щоденно. В подальшомуконцентрацію циклоспорину визначають раз на 2 тижні.

Оскільки Циклорал 100 мг може спричинити порушенняфункції нирок, концентрацію креатиніну в сироватці слід визначати регулярно,протягом перших 3 місяців лікування (кожні 2 тижні у пацієнтів з нормальноюфункцією нирок і щотижня у пацієнтів з порушеною функцією нирок).

Якщо концентрація креатиніну в сироватці залишаєтьсястабільною, її можна контролювати з інтервалом 2 місяці. Дозу Циклоралу 100 мгслід знизити на 25-50%, якщо рівень креатиніну в сироватці перевищив початковийбільше, ніж на 30%, навіть якщо він залишається в межах норми. Якщо підвищенняконцентрації креатиніну в сироватці перевищує 50%, дозу слід знизити не менше,ніж на 50%. Лікування Циклоралом 100 мг слід припиняти, якщо протягом місяця неспостерігається реакції на зниження дози.

Початкову дозу Циклоралу 100 мг слід знизити на25-50% для пацієнтів з тяжкою формою дисфункції печінки.

Можна рекомендувати використання Циклоралу 100 мг укомбінації з низькими дозами пероральних кортикостероїдів, коли ефективністьодного циклоспорину є недостатньою, особливо у пацієнтів з нефротичнимсиндромом, резистентним до стероїдів.

є) Тяжкий ревматоїдний артрит

Оскільки циклоспорин може спричинити порушенняфункції нирок, початкову концентрацію креатиніну в сироватці слід визначитищонайменше двічі до початку лікування. Протягом першого місяця лікуванняконцентрацію креатиніну в сироватці необхідно контролювати щотижня, протягомнаступних 3 місяців – через кожних 2 тижні. Якщо концентрація креатиніну всироватці залишається стабільною, її можна контролювати з інтервалом 1 місяць;частіше концентрацію креатиніну слід контролювати при використанні більшвисокої дози, при одночасному використанні нестероїдних протизапальнихпрепаратів (НСПЗП) і при підвищенні дози НСПЗП. Дозу Циклоралу 100 мг слідзнизити на 25-50%, якщо рівень креатиніну в сироватці перевищив початковийбільше, ніж на 30%, навіть якщо він залишається в межах норми. Якщо підвищенняконцентрації креатиніну в сироватці перевищує 50%, дозу слід знизити не менше,ніж на 50%. Лікування Циклоралом 100 мг слід припинити, якщо протягом місяця неспостерігається реакції на зниження дози.

Щоб гарантувати безпеку пацієнтів під час лікуванняревматоїдного артриту, слід контролювати такі параметри – не рідше, ніж череззазначені інтервали:

гематологічний профіль (еритроцити, лейкоцити ітромбоцити): на початку лікування і через кожні 4 тижні в подальшому;

функцію печінки: на початку лікування і через кожні4 тижні в подальшому;

аналіз сечі: на початку лікування і через кожні 4тижні в подальшому;

артеріальний тиск крові: на початку лікування, потімкожні 2 тижні впродовж 3 місяців і через кожні 4 тижні в подальшому;

калій, ліпіди: на початку лікування і через кожні 4тижні в подальшому.

Рекомендована доза протягом перших 6 тижнівлікування становить 2,5 мг циклоспорину/кг маси тіла на добу, розділених на дваприйоми. За необхідності, з урахуванням переносимості, дозу можна знизити нижче2,5 мг/кг на добу. В подальшому добову дозу можна поступово підвищувати,залежно від переносимості, якщо терапевтичний ефект не є задовільним. Дозу 4 мгциклоспорину/кг маси тіла на добу звичайно перевищувати не слід. У деякихокремих випадках може бути виправданим підвищення дози до 5 мг/кг на добу. Якщодозу підвищити раніше, буде важко точно оцінити дієвість циклоспорину і будеіснувати ризик передозування.

Для підтримуючого лікування цю дозу слід поступовознизити до найнижчої ефективної дози.

Циклорал 100 мг може використовуватись у комбінаціїз низькими дозами кортикостероїдів та/або НСПЗП (дивись також інформацію врозділі “Взаємодія з іншими лікарськими засобами”).

ж) Тяжкі, рефрактерні до лікування формиперсистуючого атопічного дерматиту

Оскільки Циклорал 100 мг може спричинити порушенняфункції нирок, початкову концентрацію креатиніну в сироватці слід визначитищонайменше двічі до початку лікування. Після цього концентрацію креатиніну всироватці необхідно контролювати через кожних 2 тижні. Дозу Циклоралу 100 мгслід знизити на 25-50%, якщо рівень креатиніну в сироватці перевищив початковийбільше. ніж на 30%, навіть якщо він залишається в межах норми. Якщо підвищенняконцентрації креатиніну в сироватці перевищує 50%, дозу слід знизити не менше,ніж на 50%.

Лікування Циклоралом 100 мг слід припинити, якщопротягом місяця не спостерігається реакції на зниження дози.

Концентрацію сечової кислоти слід визначати допочатку лікування і протягом лікування.

Максимальні показники печінкових ферментів і рівеньбілірубіну не повинні перевищувати нормальні показники більше, ніж удвічі.

Для досягнення швидкої ремісії використовується доза2,5 мг циклоспорину/кг маси тіла на добу, розділена на два прийоми. Якщо через2 тижні не спостерігається покращання, добову дозу можна нарощувати домаксимальної – 5 мг/кг на добу.

Для пацієнтів з особливо тяжкими симптомами може бутивиправданою початкова доза 5 мг/кг маси тіла на добу, щоб швидше поставити їхрозлад під контроль. Після досягнення задовільного результату дозу слідпоступово знижувати аж до припинення введення Циклоралу 100 мг, коли цеможливо.

Лікування слід припинити, якщо після 6-тижневогокурсу спостерігається недостатнє покращання симптомів або коли ефективна дозаперевищує рекомендовану.

3. Спосіб і тривалістьзастосування

Циклорал 100 мг слід завжди вводити в один і той жечас доби.

Капсули слід ковтати цілими, запиваючи водою чияблучним соком. Ці капсули не слід приймати одночасно з грейпфрутовим соком.

Трансплантація

Якихось спеціальних обмежень щодо тривалостізастосування препарату немає (дивись розділ “Інструкції щодо дозування”).

Тяжкий ендогенний увеїт

Тривалість використання становить 3-16 місяців.

Дуже тяжкі форми псоріазу

Стандартна тривалість лікування циклоспориномстановить 12 тижнів. Наявним є достатній досвід використання циклоспорину вконтрольованих клінічних випробуваннях до 24 тижнів. Що стосується більштривалих періодів, то достатнього досвіду поки немає. Рекомендується припинятитерапію, якщо виявиться за неможливе впливати на гіпертензію, яка розвинуласьпід час лікування Циклоралом 100 мг.

Нефротичний синдром

Якщо після 3 місяців лікування не спостерігаєтьсяпом’якшення симптомів, лікування Циклоралом 100 мг слід припинити.

Тяжкий ревматоїдний артрит

Наявним є достатній досвід використання циклоспоринув клінічних випробуваннях до 12 місяців. Що стосується більш тривалих періодів,то достатнього досвіду поки немає. Якщо після 3 місяців лікування неспостерігається помітного покращання симптомів, лікування Циклоралом 100 мгслід припинити.

Тяжкі, рефрактерні до лікування формиперсистуючого атопічного дерматиту

Загалом, ремісія має бути досягнутою після 6-8тижнів лікування. Попередній клінічний досвід, накопичений при лікуваннівідносно невеликої кількості пацієнтів, які добре реагували на циклоспорин і недемонстрували ніяких суттєвих проблем стосовно переносимості, показує, що вразі дотримання вищенаведених рекомендацій щодо моніторингу терапії (рівенькреатиніну в сироватці, артеріальний тиск крові і т.ін.) і використання дози всередньому 2,2 мг/кг маси тіла на добу лікування Циклоралом 100 мг може бутиефективним при задовільній переносимості впродовж періодів тривалістю до року.

Побічна дія.

Побічні ефекти при лікуванні Циклоралом 100 мг є,загалом, залежними від дози і реагують на зниження дози. Загальний профільпобічних ефектів є однаковим для всього діапазону терапевтичних показань, хочаі є відмінності відносно їх частоти і тяжкості. Оскільки пацієнти післятрансплантації потребують підвищених доз, у цій групі побічні ефектитрапляються частіше і є більш тяжкими, ніж в інших групах пацієнтів.

Протипоказання.

Абсолютним протипоказанням є відома гіперчутливістьдо циклоспорину чи до будь-якого з компонентів препарату.

Обережність є необхідною при лікуванні пацієнтів з гіперурикемією;дивись спеціальну інформацію далі в розділі “Дуже тяжкі форми псоріазу”.

Щеплення з використанням живих вакцин єпротипоказаним під час лікування Циклоралом 100 мг (дивись розділ “Взаємодія зіншими лікарськими засобами”).

Протипоказанняпри інших терапевтичних показаннях, окрім трансплантації

Ниркова дисфункція (щодо виключень дивись далі врозділі “Нефротичний синдром”).

Неконтрольована гіпертензія.

Неконтрольовані інфекційні хвороби.

Перенесені чи діагностовані злоякісні пухлини всіхвидів (дивись також інформацію в розділі “Дуже тяжкі форми псоріазу” і розділі“Побічна дія”).

Інші протипоказання, пов’язані з показаннями

Циклорал 100 мг не слід використовувати длялікування псоріазу (дивись далі), ревматоїдного артриту і атопічного дерматиту(дивись далі) у дітей, оскільки досі немає достатнього клінічного досвіду йогозастосування в цій групі пацієнтів.

Дуже тяжкі форми псоріазу

Циклорал 100 мг не слід використовувати длялікування псоріазу у пацієнтів з тяжкими розладами функції печінки, підвищенимрівнем сечової кислоти чи калію в крові або для лікування тих форм псоріазу,які могли бути спричинені або загострені лікарськими препаратами.

Циклорал 100 мг не слід використовувати одночасно зPUVA (оральний прийом препаратів для лікування псоріазу-псоралепу і подальшатерапія довгохвильовим ультрафіолетовим випромінюванням), вибірковоюультрафіолетовою фототерапією, ретиноїдною чи імуносупресивною терапією.

Застосування Циклоралу 100 мг протипоказано хворимна псоріаз віком до 18 років, пацієнтам із залежністю від алкоголю, хворим наеритродермічний або пустулярний псоріаз, а також пацієнтам, які протягомбагатьох років лікувались метотрексатом, оскільки для цих груп поки що ненакопичено достатнього досвіду.

Тяжкі, рефрактерні до лікування формиперсистуючого атопічного дерматиту

Циклорал 100 мг не слід використовувати длялікування тих форм атопічного дерматиту, які реагують на звичайну терапію,зокрема на терапію з використанням місцевих кортикостероїдів.

Циклорал 100 мг не слід використовувати одночасно зPUVA-терапією чи вибірковою ультрафіолетовою фототерапією для лікування хворихна атопічний дерматит (дивись розділ “Дуже тяжкі форми псоріазу”).

Застосування Циклоралу 100 мг протипоказанопацієнтам віком до 18 років і пацієнтам із залежністю від алкоголю, оскількидля цих груп поки що не накопичено достатнього досвіду.

Передозування.

а) Симптоми

Стосовно передозування існує тільки обмеженийдосвід. Після перорального прийому до 10 г циклоспорину (приблизно 150 мг/кгмаси тіла) спостерігались блювання, сонливість, головний біль, тахікардія і, удеяких пацієнтів, помірно тяжка, оборотна ниркова недостатність. Симптомитяжкої інтоксикації спостерігались у недоношених новонароджених післявипадкового парентерального передозування.

б) Лікування

Можуть траплятись тимчасові нефротоксичні ефекти,які звичайно згасають після припинення використання препарату. За необхідностіслід застосовувати загальні підтримуючі заходи. Циклоспорин не виводиться діалізомчи активованим вугіллям, хоча невелику кількість циклоспорину можна видалити зентерогепатичної циркуляції за допомогою активованого вугілля. Отже, слідскористатись неспецифічними заходами, такими як промивання шлунка. Кориснимможе бути викликання блювання, якщо це можливо, в перші години після прийомуЦиклоралу 100 мг.

Особливості застосування.

Попередження

Даний препарат містить 25,5% спирту за об’ємом. Призастосуванні відповідно до рекомендацій з кожною дозою буде вводитись 1,2 гспирту (6 капсул). Це може становити ризик для пацієнтів із захворюваннямпечінки, алкогольною залежністю, хворих на епілепсію чи з ушкодженням головногомозку, а також для вагітних і дітей. Дія інших лікарських препаратів можеослаблюватись або посилюватись.

Запобіжні заходи

Функцію нирок слід ретельно контролювати з огляду наризик спричинення ниркової недостатності.

Під час лікування 100-мг капсулами Циклоралу слідрегулярно вимірювати артеріальний тиск крові. В разі необхідності слідпередбачати заходи щодо лікування гіпертензії.

Функцію печінки слід ретельно контролювати з оглядуна ризик спричинення печінкової недостатності.

До початку лікування і після першого місяцялікування рекомендується визначити рівень ліпідів у крові. В разі підвищеногорівня слід передбачити зниження дози 100-мг капсул Циклоралу та/або обмеженнявживання жирів з їжею.

Оскільки Циклорал 100 мг може інколи спричинюватигіперкаліємію чи гіпомагніємію або загострювати вже існуючі відповідні стани,рекомендується контролювати рівні калію і магнію, особливо у пацієнтів звираженим порушенням функції нирок.

Під час лікування Циклоралом 100 мг слід уникативикористання калійзберігаючих діуретиків, лікарських препаратів, що містятькалій, і вживання продуктів харчування з високим вмістом калію.

Циклорал 100 мг не слід використовувати в комбінаціїз іншими імунодепресантами, крім кортикостероїдів, хоча спостерігаєтьсятенденція до застосування циклоспорину з азатіоприном чи іншимиімунодепресантами (всі – в низьких дозах) з метою зниження ризику спричиненогоциклоспорином порушення функції нирок чи їх ушкодження. Однак слід враховувати,що надлишкова імуносупресія може призвести до підвищеної чутливості до інфекційі до можливого розвитку злоякісних лімфом (головним чином, неходжкінськоїлімфоми та ретикулосаркоми).

Циклорал 100 мг не слід використовувати в комбінаціїз іншими інгібіторами кальциневрину, такими як такролімус, оскільки очікувативід цього можна не посилення терапевтичних ефектів, а лише зростання небажанихефектів.

Рекомендується регулярно проводити огляд шкіри і гістологічний аналізпідозрілих уражень, оскільки під час лікування циклоспорином спостерігаласьпідвищена частота розвитку злоякісних пухлин, зокрема пухлин шкіри.

Функцію нирок (особливо рівень креатиніну всироватці) слід контролювати часто, якщо одночасно використовуються сполуки звідомим нефротоксичним потенціалом. У разі суттєвого порушення функції нирокдозу супроводжуючого препарату слід знизити або розглянути можливість переходуна використання альтернативної терапії.

Функцію нирок слід ретельно контролювати упацієнтів, які одночасно приймають лікарські препарати, що містять фібрати.Може бути необхідним припинити використання такого допоміжного препарату в разісуттєвого порушення ниркової функції.

Якщо при одночасному використанні орлістатуспостерігається суттєва зміна мінімальної концентрації циклоспорину, цейпрепарат слід відмінити. Під час лікування Циклоралом 100 мг слід уникатизастосування лікарських препаратів або харчових добавок, що містять звіробій(Hypericum perforatum), оскільки вони можуть ослабити дію циклоспорину.

Ніфедипін може спричинити гіперплазію ясен. Томуйого не слід використовувати для лікування пацієнтів, які демонструютьпроліферацію ясен під час лікування Циклоралом 100 мг.

Якщо не можна уникнути одночасного використанняречовин, які підвищують або знижують біодоступність Циклоралу 100 мг,рекомендується передбачати ретельний моніторинг рівня циклоспорину в крові івідповідне регулювання його дози, особливо на початку і наприкінці використаннясупутнього лікування.

Необхідна обережність при одночасному використанніЦиклоралу 100 мг і N-метил-тіотетразольних цефалоспоринів.

Під час лікування Циклоралом 100 мг слід уникативживання грейпфрутового соку.

Для інших показань, окрімтрансплантації

Якщо не вдається поставити під контроль гіпертензію,яка виникла під час лікування Циклоралом 100 мг, його дозу слід знизити абовідмінити препарат.

Як і в разі інших імуносупресивних терапій, привикористанні Циклоралу 100 мг існує підвищений ризик лімфопроліферативнихрозладів і розвитку злоякісних пухлин, зокрема пухлин шкіри. Пацієнтів, якіприймають Циклорал 100 мг, особливо протягом тривалого часу, слід ретельноконтролювати щодо початкових ознак цих розладів. У разі виявлення преканцерознихі канцерозних змін лікування Циклоралом 100 мг слід припинити.

Важливим заходом безпеки під час моніторингу терапіїу пацієнтів після трансплантації і у хворих на увеїт або з нефротичнимсиндромом є визначення концентрації циклоспорину в цільній крові за допомогоюспецифічних моноклональних антитіл.

Дуже тяжкі форми псоріазу

Циклорал 100 мг не слід вводити протягом 4 тижнівпісля закінчення застосування етретинату. Для лікування пацієнтів, які тривалийчас приймали PUVA-терапію, Циклорал 100 мг слід використовувати тільки післяретельного зважування очікуваної користі проти потенційного ризику (черезпідвищений ризик раку шкіри).

Пацієнти повинні уникати надлишкового сонячногосвітла.

Якщо пацієнт демонструє зміни з боку шкіри, які не єхарактерними для псоріазу і які можуть бути ознаками розвитку раку шкіри,грибоподібного мікозу чи шкірного преканцерозу (наприклад, хвороби Боуена), допочатку лікування Циклоралом 100 мг слід зробити біопсію.

Пацієнтам зі злоякісними змінами шкіри чивідповідними попередніми стадіями призначати лікування Циклоралом 100 мг можнатільки після адекватного лікування цих розладів і якщо немає іншого, потенційноефективного альтернативного лікування.

Нефротичний синдром

Оскільки у пацієнтів із вже існуючим у них порушеннямфункції нирок ця функція може ще більше порушитись при використанні Циклоралу100 мг, такі пацієнти потребують ретельного моніторингу. Межею вихідноїконцентрації креатиніну, при якій можлива обережна терапія з максимальною дозою2,5 мг/кг на добу, є 200 мкмоль/л для дорослих і 140 мкмоль/л для дітей.

Пацієнти з нефротичним синдромом не повинніотримувати лікування Циклоралом 100 мг, якщо вони мають неконтрольованугіпертензію. У пацієнтів похилого віку існує підвищений ризик погіршенняфункції нирок під час лікування Циклоралом 100 мг.

У деяких пацієнтів з нефротичним синдромом буваєважко розпізнати ушкодження нирок, спричинене циклоспорином, якщо вономаскується одночасним пом’якшенням клінічних симптомів. Тому рекомендуєтьсяробити біопсію нирок, коли лікування нефротичного синдрому Циклоралом 100 мгмає продовжуватись тривалий час (наприклад, довше 1 року).

Тяжкі, рефрактерні до лікування формиперсистуючого атопічного дерматиту

Пацієнти повинні уникати надлишкового сонячногосвітла.

Інфекції, спричинені варицелою, і інші вірусніінфекції мають бути вилікувані до початку використання Циклоралу 100 мг.

Так само маніфестні інфекції герпесу простого ігерпесу оперізувального мають бути вилікувані до початку використання Циклоралу100 мг. Однак, якщо ці інфекції розвиваються під час проведення лікуванняЦиклоралом 100 мг, то вони не є підставою для відміни препарату за тієї умови,що інфекція не є тяжкою.

Дермальна інфекція, спричинена Staphylococcusaureus, не є абсолютним протипоказанням для лікування Циклоралом 100 мг,але необхідно передбачити застосування відповідного антибіотика. Використанняорального еритроміцину слід уникати, оскільки відомо, що це може призвести допідвищення концентрації циклоспорину в крові. Якщо не можна скористатисьальтернативним препаратом, слід ретельно контролювати концентрацію циклоспоринув крові і функцію нирок, а також відслідковувати ознаки небажаних ефектівЦиклоралу 100 мг.

Застосуванняпри вагітності і під час лактації

Циклоспорин не виявив тератогенних ефектів увипробуваннях на тваринах. Обмежений досвід оцінки безпеки використанняциклоспорину у вагітних жінок також не засвідчує наявності у ньоготератогенного потенціалу.

Однак наявна на теперішній час інформація показує,що передчасне народження, фетальна смертність, порушення внутрішньоматковогорозвитку та імунодепресія у новонародженого є можливими.

Отже, Циклорал 100 мг під час вагітності слідвикористовувати тільки тоді, коли очікувана користь більша за потенційнийризик. Вагітних, які приймають Циклорал 100 мг, слід ретельно контролювати.

Циклоспорин і спирт, також присутній в капсулах,потрапляють у грудне молоко. Тому жінки, які вигодовують дітей грудним молоком,повинні відмовитись від грудного вигодовування.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Стосовно одночасного застосування Циклоралу 100 мг зіншими імунодепресантами дивись розділ “Особливості застосування”.

Необхідна обережність при комбінованому використанніЦиклоралу 100 мг з іншими сполуками, що мають нефротоксичний потенціал(наприклад, з аміноглікозидами, такими як гентаміцин і тобраміцин,амфотерицином В, ципрофлоксацином, мерфаланом, триметопримом ісульфаметоксазолом, ванкоміцином і нестероїдними протизапальними препаратами,такими як диклофенак, напроксен і суліндак) (дивись також розділ “Особливостізастосування”).

Були окремі повідомлення про виражені, навіть якщовони були оборотними, порушення функції нирок (з відповідним підвищенням рівнякреатиніну в сироватці) у реципієнтів трансплантованих органів, які одночасноприймають фібрати (наприклад, безафібрат, фенофібрат; дивись також розділ“Особливості застосування”).

У разі одночасного застосування диклофенаку іЦиклоралу 100 мг спостерігається значне підвищення біодоступності диклофенаку і,відповідно, зростає ризик розвитку необоротної ниркової недостатності. Такепідвищення біодоступності диклофенаку можна приписати зниженню високого заінших обставин ефекту першого проходження цього препарату. Дозу диклофенакуслід відповідним чином знизити.

Орлістат пригнічує всмоктування жирів з продуктівхарчування, а отже, може впливати на біодоступність Циклоралу 100 мг. Наявнийдосвід засвідчує, що це стосується тільки тих препаратів циклоспорину, яківводяться пероральним шляхом (дивись також розділ “Особливості застосування”).

Різні речовини можуть спричинити підвищення чизниження концентрації циклоспорину в цільній крові через конкурентнепригнічення чи стимуляцію печінкових ферментів, що беруть участь у метаболізміта елімінації циклоспорину; це стосується, зокрема, цитохрому Р450.

Речовини, які можуть спричинити підвищенняконцентрації циклоспорину в цільній крові, включають кетоконазол і, в меншіймірі, флуконазол і ітраконазол, деякі макролідні антибіотики, такі якеритроміцин, кларитроміцин, джозаміцин, позиноміцин і пристинаміцин,доксациклін, оральні контрацептиви, пропафенон, метилпреднізолон (у високихдозах), метоклопрамід, даназол, аміодарон, холеву кислоту і її похідні та деякіантагоністи кальцію (такі як дилтіазем, нікардипін, верапаміл і мібефрадил)(дивись також розділ “Особливості застосування”).

Речовини, які можуть спричинити зниженняконцентрації циклоспорину в цільній крові, включають барбітурати, карбамазепін,фенітоїн, метамізол, рифампіцин, нафцилін, октреотид, пробукол, троглітазон ісульфадимідин (який вводиться внутрішньовенно), триметоприм і препарати, щомістять звіробій (дивись також розділ “Особливості застосування”).

При одночасному введенні Циклоралу 100 мг ітакролімусу можуть спостерігатися синергічні/сумарні нефротоксичні ефекти іпролонгація періоду напіввиведення циклоспорину (дивись також розділ“Особливості застосування”).

Циклорал 100 мг може знижувати кліренс дигоксину,колхіцину, інгібіторів холестерин- синтезуючих ензимів (ХСЕ), таких якловастатин, і преднізолону. Це може призвести до підвищення токсичностідигоксину і тяжкості небажаних ефектів колхіцину та інгібіторів ХСЕ (міалгія,міастенія, міозит і рабдоміоліз). Тому рекомендується ретельно зважуватидоцільність одночасного використання цих препаратів і Циклоралу 100 мг.

Щодо вживання продуктів харчування, багатих накалій, і введення лікарських препаратів, що містять калій, або калійзберігаючихдіуретиків дивись розділ “Особливості застосування”.

Після введення N-метил-тіотетразоловихцефалоспоринів спостерігався ефект, що нагадував дисульфірам (дивись такожрозділ “Особливості застосування”).

Враховуючи імуносупресивні ефекти Циклоралу 100 мг,не можна виключати можливість розвитку атипових, потенційно шкідливих реакційна щеплення живими вакцинами. Тому щеплення живими вакцинами є протипоказанимпід час лікуванням Циклоралом 100 мг (дивись також розділ “Протипоказання”).Можливо, що реакція на інактивовані вакцини буде редукованою. Слід передбачативизначення титру, щоб контролювати успішність щеплення. Можлива знижена імуннареакція на щеплення вбитими мікроорганізмами. В цьому випадку успішністьщеплення також слід контролювати (наприклад, шляхом визначення титру антитіла).

Сік грейпфрутів взаємодіє з системою цитохрому Р450і може спричинити підвищення рівня циклоспорину в крові. Проте, ступінь цьогоефекту дуже відрізняється у різних індивідів і не піддається прогнозуванню(дивись також розділ “Особливості застосування”).

Умови та термін зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці, при температуріне вище 30 °С.

Термін зберігання - 3 роки.

Не застосовувати препарат після закінченнязазначеного на упаковці терміну придатності.