ІНСТРУКЦІЯ

для медичногозастосування препарату

ЦИКЛОРАЛ 100 мг/мл

(CICLORAL® 100mg/ml)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: циклоспорин; цикло [[(Е)-(2S,3R, 4R)–3-гідрокси-4-метил-2-(метиламіно) окт-6-еноіл] - L-2-амінобутирил-N-метилгліцил-N-метил-L-лейцил-L-валіл-N-метил-L-лейцил-L-аланіл-D-аланіл-N-метил-L-лейцил-N-метил-L-лейцил-N-метил-L-валіл];

основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний до жовтуватоговідтінку, в’язкий розчин, без нерозчинних і механічних включень, із запахомспирту;

склад: 1 мл розчину для перорального застосування міститьциклоспорину 100 мг;

допоміжні речовини: d-альфа токоферил поліетиленгліколю 1000 сукцинат(токоферосолан), поліетиленгліколь 400, етанол безводний, макроголгліцерингідроксистеарат.

Форма випуску. Розчин для перорального застосування.

Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресивні засоби. Код АТСL04A A01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Циклоспорин – це циклічний поліпептид, до складуякого входять 11 амінокислот. Він є сильнодіючим імунодепресантом, якийвикористовується в алогенній трансплантації нирок, підшлункової залози,кісткового мозку, печінки, серця і серця-легенів. До того ж, циклоспоринвиявився ефективним у лікуванні різноманітних автоімунних розладів, таких яктяжкий ендогенний увеїт, дуже тяжкий псоріаз і нефротичний синдром.

Результати різних досліджень засвідчують, щоциклоспорин інгібує розвиток таких, опосередкованих клітинами реакцій: імунітетпісля алогенної трансплантації, відстрочену шкірну гіперчутливість,експериментальний алергічний енцефаломієліт, артрит, зумовлений ад’ювантомФрейнда, хворобу “трансплантат проти хазяїна” (ХТПХ) і залежне відТ-літмфоцитів утворення антитіл. Циклоспорин блокує лімфоцити у стані спокою уфазі G₀ або G₁ клітинного циклу. Він також інгібуєутворення і вивільнення лімфокінів, включаючи інтерлейкін 2.

Наявні дані дозволяють вважати, що циклоспорин дієна лімфоцити специфічно і оборотно.

Фармакокінетика. Циклоспорин розподіляється в організмі головнимчином поза кров’яним руслом і має уявний об’єм розподілу 3-5 л/кг. У самійкрові розподіл залежить від концентрації активної речовини: 33-47% у плазмі,4-9% у лімфоцитах, 5-12% у гранулоцитах і 41-58% в еритроцитах.

У плазмі циклоспорин приблизно на 90% зв’язується збілками, переважно ліпопротеїнами.

Циклоспорин метаболізується з утворенням близько 15різних метаболітів. Головним метаболічним агентом є залежна від цитохрому Р450система монооксигенази в печінці. Головними метаболічними шляхами є моно- ідигідроксилювання в різних місцях молекули.

Всі метаболіти, ідентифіковані дотепер, містятьінтактну пептидну структуру вихідної речовини. Жоден з метаболітів не має більшніж 10% імуносупресивної активності самого циклоспорину. Елімінаціявідбувається головним чином через жовчний шлях; лише 6%

оральної дози екскретуються із сечею, причому унезміненому вигляді виводиться лише 0,1%.

Дані, що повідомляються стосовно періодунапіввиведення циклоспорину, різняться залежно від застосованого методу аналізуі досліджуваної групи пацієнтів. Він становив 6,3 години у здоровихдобровольців, 20,4 години – у пацієнтів з тяжким захворюванням печінки іблизько 11 годин – у реципієнтів трансплантованої нирки (в межах від 2 до 25годин).

Об’єм розподілу у дітей після трансплантації і удітей з нефротичним синдромом є приблизно таким самим, як і у дорослих. Однакшвидкість кліренсу циклоспорину у дітей приблизно вдвічі більша, ніж удорослих.

Після переходу при дозовому співвідношенні 1:1 відвикористання препарату з більш низькою біодоступністю було продемонстровано, щодосягаються порівнянні мінімальні концентрації циклоспорину в крові. Проте убагатьох пацієнтів спостерігаються більш високі пікові концентрації (С_макс)і більш висока доступність циклоспорину (ППК). У невеликої частини пацієнтів ціефекти можуть бути більш вираженими і стають клінічно релевантними.

Показання для застосування.

Профілактика гострого і хронічного відторгненнятрансплантата після алогенної трансплантації нирки, печінки, серця,серця-легенів, легенів і підшлункової залози в комбінації з іншимиімуносупресивними препаратами.

Лікуваннявідторгнення трансплантата у пацієнтів, які раніше вже приймали іншіімуносупресивні препарати.

Профілактика і лікування хвороби “трансплантат протихазяїна” (ХТПХ) після алогенної трансплантації кісткового мозку.

Лікування тяжкого ендогенного увеїту:

- при очевидному, неінфекційному увеїті,інтермедіарному чи задньому, з ризиком розвитку сліпоти, коли стандартнатерапія виявляється неефективною або спричиняє тяжкі побічні ефекти;

- при увеїті Бехчета з рецидивуючим запаленнямсітківки.

Лікування дуже тяжких, рефрактерних до терапії формпсоріазу (зокрема, лускатого псоріазу), коли звичайна системна терапіянеефективна або неможлива.

Лікування стероїдозалежного і резистентного достероїдів нефротичного синдрому, що асоціюється з розладами гломерулярноїфункції, такими як мінімальні гломерулярні зміни, осередковий гломерулосклерозабо мембранозний гломерулонефрит, у дорослих і дітей, коли глюкокортикоїди таалкілуючі препарати виявляються недостатньо ефективними чи не можуть бутивикористані через неприйнятний ризик.

Циклорал 100 мг/млможе застосовуватись для досягнення ремісії та для попередження рецидиву. Вінможе також використовуватись для попередження рецидиву після ремісії,досягнутої за рахунок використання стероїдів, з метою зниження дозикортикостероїдів.

Спосіб застосування та дози.

Початок лікування препаратом Циклорал 100 мг/мл, розчиндля перорального застосування, має проводитись тільки лікарями, які маютьдостатній досвід з імуносупресивної терапії чи лікування пацієнтів післятрансплантації. Під час лікування препаратом слід забезпечити адекватниймоніторинг пацієнта із всебічним фізичним обстеженням, аналізом лабораторнихпоказників та артеріального тиску крові. Лікар, відповідальний за подальшелікування пацієнта, має бути детально поінформованим.

Наведені нижче діапазони доз слід розглядати лише якрекомендації. Необхідно проводити загальноприйнятий контроль концентраціїциклоспорину в крові. На підставі отриманих результатів визначають величинудози, яка необхідна для досягнення потрібного рівня концентрації циклоспорину урізних пацієнтів.

1. Додаткова інформація для пацієнтів, якіпереходять від іншого лікарського препарату, що містить циклоспорин, наЦиклорал 100 мг/мл, розчин для перорального застосування

Пацієнти після трансплантації

Загалом, дозу нового препарату можна призначати успіввідношенні 1:1 до дози попереднього препарату: найнижчі концентрації вкрові мають бути порівнянними з попередніми концентраціями. Однак у деякихвипадках може спостерігатись клінічно вагоме підвищення чи зниженнябіодоступності Циклоралу 100 мг/мл, розчину для перорального застосування. Томунайнижчі концентрації в крові слід контролювати протягом 4-7 днів післяпереходу і відповідно регулювати дозу, коли виникає така необхідність. Крімцього, впродовж щонайменше 2 місяців після переходу необхідно контролюватитакож інші параметри клінічної безпеки, такі як рівень креатиніну в сироватці іартеріальний тиск крові.

Інші показання (не стосуєтьсяпацієнтів після трансплантації)

При показаннях “тяжкий ендогенний увеїт” і“нефротичний синдром” новий препарат теж слід давати у співвідношенні 1:1 допопереднього препарату. Під час переходу треба контролювати концентраціюциклоспорину в крові таким чином, щоб вона була порівнянною з тою, щореєструвалась раніше. Однак у деяких випадках може спостерігатись клінічновагоме підвищення чи зниження біодоступності Циклоралу 100 мг/мл, розчину дляперорального застосування. Тому концентрацію циклоспорину в крові слідконтролювати протягом 4-7 днів після переходу і відповідно регулювати дозу,коли виникає така необхідність. Пацієнтів слід також ретельно контролювативідносно будь-яких ознак підвищення частоти побічних ефектів. Протягомщонайменше 2 місяців після переходу необхідно контролювати також інші параметриклінічної безпеки, такі як рівень креатиніну в сироватці і артеріальний тисккрові.

При лікуванні пацієнтів з “дуже тяжкими формамипсоріазу” може використовуватись та ж сама методика переходу на новий препарат.Пацієнту спочатку призначають добову дозу 2,5 мг/кг маси тіла, розділену на дваприйоми. В подальшому дозу титрують до найнижчої ефективної дози, як будеописано нижче. Враховуючи ту обставину, що в деяких випадках можеспостерігатись підвищення біодоступності циклоспорину з Циклоралу 100 мг/мл,розчину для перорального застосування, у перші тижні після переходу можезростати ризик побічних ефектів. Тому пацієнтів слід ретельно контролювати івідповідно регулювати дозу, коли виникає така необхідність. Артеріальний тисккрові і рівень креатиніну в сироватці треба контролювати через 2, 4 і 8 тижнівпісля переходу. Дивіться також інші рекомендації у розділі “Інструкції щододозування”.

2. Інструкції щодо дозування

Добову дозу слід завжди розподіляти на два прийоми.

Вкладиш в упаковці інформує пацієнтів стосовно того,що лікар вкаже, яку кількість перорального розчину їм слід приймати.

а) Пацієнти після трансплантації органів

Як правило, Циклорал 100 мг/мл вводиться вкомбінації з іншими імунодепресантами. Початкову дозу 10-14 мг циклоспорину/кгмаси тіла вводять у два прийоми, за 12 годин до трансплантації. Лікування звикористанням цієї початкової дози продовжується 1-2 тижні протягомпісляопераційного періоду. Після цього дозу поступово знижують, контролюючирівень циклоспорину в крові (дивись розділ “Побічна дія”), до підтримуючої дози2-6 мг циклоспорину/кг маси тіла на добу. Найнижча концентрація в крові переднаступним введенням має бути в межах 100-400 нг циклоспорину/мл (визначаєтьсяза допомогою специфічних моноклональних антитіл).

Підвищений ризик реакції відторгнення спостерігавсяу пацієнтів після трансплантації нирки при використанні дози, що відповідаєнижній межі рекомендованого діапазону, тобто нижче 3-4 мг/кг маси тіла на добу,яка забезпечувала концентрацію циклоспорину в крові до 100 нг/мл.

Деяким пацієнтам потрібна підтримуюча доза нижча за5 мг циклоспорину/кг маси тіла на добу вже через місяць після трансплантації,якщо одночасно вводяться кортикостероїди.

б) Пацієнти після трансплантації кістковогомозку

Циклорал 100 мг/мл звичайно використовується тільки протягомкороткого періоду в комбінації з метотрексатом, щоб попередити ХТПХ, після чогойого відміняють. Оптимальна доза має регулюватись індивідуально. Загалом,лікування циклоспорином слід починати з внутрішньовенного введення дози 2,5-5мг/кг маси тіла на добу за 1-2 дні до трансплантації кісткового мозку. Яктільки пацієнт зможе переносити пероральні препарати, слід перейти напероральну форму в дозі 12,5 мг/кг маси тіла на добу. Лікування з використаннямдози 12,5 мг/кг маси тіла на добу продовжується щонайменше 3-6 місяців, післячого дозу Циклоралу 100 мг/мл поступово знижують аж до повної відміни. Якваріант циклоспорин можна вводити внутрішньовенно як монотерапію в дозі 5 мг/кгмаси тіла на добу з 1-го по 3-й день, а потім у дозі 3 мг/кг маси тіла на добуз 4-го по 14-й день, або внутрішньовенна доза 3-5 мг/кг маси тіла на добу можевикористовуватись у комбінації з кортикостероїдами. В цьому випадку напероральне введення слід переходити теж по можливості скоріше, як описано вище,і продовжувати терапію в цій формі протягом довшого періоду.

в) Лікування гострої ХТПХ

Початкова доза становить 12,5-15 мг циклоспорину/кгмаси тіла на добу перорально.

Лікування слід продовжувати на цій початковій дозі50 днів. У подальшому дозу можна знижувати на 5% щотижнево, щоб припинитивведення цього препарату приблизно через 20 тижнів.

Якщо ХТПХ рецидивує після припинення введенняЦиклоралу 100 мг/мл, лікування препаратом можна поновити.

Примітки щодо а), б) і в)

За необхідності введення циклоспорину шляхомвнутрішньовенного вливання через тимчасовий шлунково-кишковий розлад упацієнта, в якого може порушуватись всмоктування перорально введеногоциклоспорину, 1/3 пероральної добової дози, що вводилась раніше, слід давати якодну внутрішньовенну дозу.

Існує тільки обмежений досвід застосуванняциклоспорину у немовлят. Жодних специфічних проблем не спостерігалось привведенні циклоспорину в рекомендованих дозах дітям, які досягли 1-річного віку.В різних клінічних випробуваннях діти переносили і потребували більш високихдоз на кілограм маси тіла, ніж дорослі. Враховуючи більш високу швидкістькліренсу циклоспорину у дітей, можливо, що цій групі пацієнтів потрібні більшвисокі дози циклоспорину, щоб досягти концентрацій у крові, які спостерігаютьсяу дорослих. Певні стани (наприклад, трансплантація печінки з анастомозом за Ру(Roux-en-Y), кістозний фіброз, синдром короткого кишечнику) асоціюються зпорушенням всмоктування циклоспорину. В разі переходу від препаратуциклоспорину, що не має вигляду мікроемульсії, на Циклорал 100 мг/мл, розчиндля перорального застосування, може мати місце помітне поліпшення всмоктуванняциклоспорину. В таких випадках суттєвим моментом є ретельне дотриманнярекомендацій щодо такого переходу.

Регулювання дози для пацієнтів з порушеннямфункції нирок

Спеціальні дослідження фармакокінетики циклоспоринуу пацієнтів після трансплантації, які мають порушену функцію нирок, непроводились. Однак, оскільки підвищення рівня креатиніну в сироватці і зниженнякліренсу креатиніну можуть бути ознаками також гострої реакції відторгнення,особливо після трансплантації нирки, регулювання дози слід здійснювати тількипісля ретельного виважування очікуваної користі проти потенційного ризику зурахуванням загальної клінічної картини і концентрації циклоспорину у крові.

Регулювання дози для пацієнтів з порушеннямфункції печінки

За наявності дисфункції печінки в деяких випадкахможуть спостерігатися суттєві зміни в фармакокінетиці циклоспорину. Томуретельний моніторинг концентрації циклоспорину в крові (С_мін) у пацієнтівз порушеною функцією печінки є обов’язковим, і дозу слід відповідно регулювати.

Діти

Враховуючи більш високу швидкість кліренсу Циклоралу100 мг/мл у дітей, можливо, що цій групі пацієнтів потрібні більш високі дозициклоспорину, щоб досягти концентрацій у крові, які спостерігаються у дорослих.

Пацієнти похилого віку

Існує тільки обмежений досвід використання Циклоралу100 мг/мл для лікування пацієнтів похилого віку. Пов’язані з віком чинники,такі як порушена функція нирок, можуть вимагати ретельного моніторингу ірегулювання дози для пацієнтів цієї групи.

г) Тяжкий ендогенний увеїт

Суттєво, щоб лікування циклоспорином проводилосьтільки лікарями, які мають досвід застосування імуносупресивної терапії; такелікування має проводитись під офтальмологічним наглядом і при постійномумоніторингу концентрації циклоспорину в крові. Оскільки циклоспорин можепризводити до порушення функції нирок, тільки пацієнти з нормальною функцієюнирок можуть отримувати лікування цим препаратом. Функцію нирок слід контролюватичерез регулярні інтервали часу. Необхідно забезпечити такий стан, щоб рівенькреатиніну в сироватці не перевищував початковий більше, ніж на 30%, навітьякщо він залишається в межах норми. В разі, якщо це все-таки трапиться, дозуЦиклоралу 100 мг/мл слід знизити на 25-50%. Якщо підвищення концентраціїкреатиніну в сироватці перевищує 50%, дозу Циклоралу 100 мг/мл слід знизити неменше, ніж на 50%.

Оскільки дотепер не накопичено достатнього досвіду,рекомендується починати лікування з дози 5-10 мг циклоспорину/кг маси тіла надобу, розділеної на два прийоми, і продовжувати до досягнення ремісіїманіфестного увеїту і поліпшення гостроти зору.

Для досягнення швидкої ремісії чи лікування гострої фазиможна передбачити одночасне використання системних кортикостероїдів (0,2-0,6мг/кг маси тіла на добу преднізолону чи іншого кортикостероїду порівнянноїефективності), якщо лікування тільки Циклоралом 100 мг/мл не є достатньоефективним.

Для підтримуючого лікування цю дозу слід поступовознизити до найнижчої ефективної дози.

Бажана концентрація циклоспорину в цільній кровістановить 100-150 нг/мл (визначається за допомогою специфічних моноклональнихантитіл).

Досвіду використання циклоспорину для лікуванняданої патології у немовлят немає; щодо лікування дітей, які досягли 5-річноговіку, наявним є тільки обмежений досвід.

д) Дуже тяжкі форми псоріазу

Оскільки циклоспорин може спричинити порушення функціїнирок, початкову концентрацію креатиніну в сироватці слід визначити щонайменшедвічі до початку лікування. Протягом перших 3 місяців лікування концентраціюкреатиніну в сироватці необхідно контролювати кожні 2 тижні. Якщо концентраціякреатиніну в сироватці залишається стабільною при дозі 2,5 мг/кг маси тіла надобу, її можна контролювати з інтервалом 2 місяці; при використанні більшвисокої дози - щомісяця. Дозу Циклоралу 100 мг/мл слід знизити на 25-50%, якщорівень креатиніну в сироватці перевищив початковий більше, ніж на 30%, навітьякщо він залишається в межах норми. Якщо підвищення концентрації креатиніну всироватці перевищує 50%, дозу слід знизити не менше, ніж на 50%.

Якщо протягом місяця не спостерігається реакції нарегулювання дози, лікування Циклоралом 100 мг/мл слід припинити.

Концентрацію сечової кислоти також слід контролюватидо початку лікування і протягом перших 3 його місяців.

Максимальні показники печінкових ферментів ібілірубіну не повинні перевищувати нормальні показники більше, ніж удвічі.

Для досягнення швидкої ремісії використовується доза2,5 мг/кг маси тіла на добу, розділена на два прийоми. Якщо через місяць неспостерігається покращання симптомів з боку шкіри, добову дозу слід поступовонарощувати на 1 мг циклоспорину/кг маси тіла на добу до максимальної – 5 мгциклоспорину/кг маси тіла на добу. Для підтримуючого лікування використовуєтьсянайнижча ефективна доза.

Дозу 5 мг циклоспорину/кг маси тіла на добуперевищувати не слід. Лікування необхідно припиняти, коли після 6-тижневоголікування з використанням дози 5 мг/кг на добу не досягається достатньогопокращання симптомів або коли ефективна доза не відповідає вищенаведенимрекомендаціям.

Лікування можна починати з дози 5 мг/кг на добу,розділеної на два прийоми, для пацієнтів, симптоми яких потребують особливошвидкого пом’якшення.

е) Нефротичний синдром

Дозу слід регулювати індивідуально, з урахуваннямефективності (протеїнурія) і безпеки (головним чином, концентрація креатиніну всироватці). Ця доза не повинна перевищувати 5 мг циклоспорину/кг маси тіла надобу для дорослих і 6 мг/кг на добу – для дітей.

Для досягнення швидкої ремісії нефротичного синдромуслід використовувати дозу 5 мг/кг на добу для дорослих і 6 мг/кг на добу – длядітей за умови нормальної функції нирок. За наявності не дуже значногопорушення функції нирок (важливо: концентрація креатиніну в сироватці понад 200мкмоль/л у дорослих і 140 мкмоль/л у дітей є протипоказанням!) початкова дозациклоспорину не повинна перевищувати 2,5 мг/кг на добу. Такі пацієнти вимагаютьдуже ретельного моніторингу.

Для підтримуючого лікування цю дозу слід поступовознизити до найнижчої ефективної дози.

Бажана концентрація циклоспорину в цільній кровістановить 60-160 нг/мл (визначається за допомогою специфічних моноклональнихантитіл). Слід забезпечити такий стан, щоб концентрація циклоспорину залишаласьу цих межах, для чого на початку лікування її визначають щоденно. В подальшомуконцентрацію циклоспорину визначають раз на 2 тижні.

Оскільки Циклорал 100 мг/мл може спричинитипорушення функції нирок, концентрацію креатиніну в сироватці слід визначатирегулярно, протягом перших 3 місяців лікування (кожні 2 тижні у пацієнтів знормальною функцією нирок і щотижня у пацієнтів з порушеною функцією нирок).

Якщо концентрація креатиніну в сироватці залишаєтьсястабільною, її можна контролювати з інтервалом 2 місяці. Дозу Циклоралу 100мг/мл слід знизити на 25-50%, якщо рівень креатиніну в сироватці перевищивпочатковий більше, ніж на 30%, навіть якщо він залишається в межах норми. Якщопідвищення концентрації креатиніну в сироватці перевищує 50%, дозу слід знизитине менше, ніж на 50%. Лікування Циклоралом 100 мг/мл слід припиняти, якщопротягом місяця не спостерігається реакції на зниження дози.

Початкову дозу Циклоралу 100 мг/мл слід знизити на25-50% для пацієнтів з тяжкою формою дисфункції печінки.

Можна рекомендувати використання Циклоралу 100 мг/млу комбінації з низькими дозами пероральних кортикостероїдів, коли ефективністьодного циклоспорину є недостатньою, особливо у пацієнтів з нефротичнимсиндромом, резистентним до стероїдів.

3. Спосіб і тривалістьзастосування

Циклорал 100 мг/мл слід завжди вводити в один і тойже час доби.

Розчин для перорального застосування слід розбавлятиводою чи яблучним соком. Його не слід приймати одночасно з грейпфрутовим соком.

Трансплантація

Якихось спеціальних обмежень щодо тривалостізастосування препарату немає (дивись розділ “Інструкції щодо дозування”).

Тяжкий ендогенний увеїт

Тривалість використання становить 3-16 місяців.

Дуже тяжкі форми псоріазу

Стандартна тривалість лікування циклоспориномстановить 12 тижнів. Наявним є достатній досвід використання циклоспорину вконтрольованих клінічних випробуваннях до 24 тижнів. Що стосується більштривалих періодів, то достатнього досвіду поки немає. Рекомендується припинятитерапію, якщо виявиться за неможливе впливати на гіпертензію, яка розвинуласьпід час лікування Циклоралом 100 мг/мл.

Нефротичний синдром

Якщо після 3 місяців лікування не спостерігаєтьсяпом’якшення симптомів, лікування Циклоралом 100 мг/мл слід припинити.

Побічна дія.

Побічні ефекти лікування Циклоралом 100 мг/мл є,загалом, залежними від дози і реагують на зниження дози. Загальний профільпобічних ефектів є однаковим для всього діапазону терапевтичних показань, хочаі є відмінності відносно їх частоти і тяжкості. Оскільки пацієнти післятрансплантації потребують підвищених доз, у цій групі побічні ефектитрапляються частіше і є більш тяжкими, ніж в інших групах пацієнтів.

Протипоказання.

Абсолютним протипоказанням є відома гіперчутливістьдо циклоспорину чи до будь-якого з компонентів препарату.

Обережність є необхідною при лікуванні пацієнтів згіперурикемією; дивись спеціальну інформацію далі в розділі “Дуже тяжкі формипсоріазу”.

Щеплення з використанням живих вакцин єпротипоказаним під час лікування Циклоралом 100 мг/мл (дивись розділ “Взаємодіяз іншими лікарськими засобами”).

Протипоказанняпри інших терапевтичних показаннях, окрім трансплантації

Ниркова дисфункція (щодо виключень, дивись далі врозділі “Нефротичний синдром”).

Неконтрольована гіпертензія.

Неконтрольовані інфекційні хвороби.

Перенесені чи діагностовані злоякісні пухлини всіхвидів (дивись також інформацію в розділі “Дуже тяжкі форми псоріазу” і розділі“Побічна дія”).

Інші протипоказання, пов’язані з показаннями

Циклорал 100 мг/мл не слід використовувати длялікування псоріазу (дивись далі) у дітей, оскільки досі немає достатньогоклінічного досвіду його застосування в цій групі пацієнтів.

Дуже тяжкі форми псоріазу

Циклорал 100 мг/мл не слід використовувати длялікування псоріазу у пацієнтів з тяжкими розладами функції печінки, підвищенимрівнем сечової кислоти чи калію в крові або для лікування тих форм псоріазу,які могли бути спричинені або загострені лікарськими препаратами.

Циклорал 100 мг/мл не слід використовувати одночасноз PUVA (оральний прийом препаратів для лікування псоріазу-псоралепу і подальшатерапія довгохвильовим ультрафіолетовим випромінюванням), вибірковоюультрафіолетовою фототерапією, ретиноїдною чи імуносупресивною терапією.

Застосування Циклоралу 100 мг/мл протипоказанохворим на псоріаз віком до 18 років, пацієнтам із залежністю від алкоголю,хворим на еритродермічний або пустулярний псоріаз, а також пацієнтам, якіпротягом багатьох років лікувались метотрексатом, оскільки для цих груп поки щоне накопичено достатнього досвіду.

Передозування.

а) Симптоми

Стосовно передозування існує тільки обмеженийдосвід. Після орального прийому до 10 г циклоспорину (приблизно 150 мг/кг маситіла) спостерігались блювання, сонливість, головний біль, тахікардія і, удеяких пацієнтів, помірно тяжка, оборотна ниркова недостатність. Симптомитяжкої інтоксикації спостерігались у недоношених новонароджених післявипадкового парентерального передозування.

б) Лікування

Можуть траплятись тимчасові нефротоксичні ефекти,які звичайно згасають після припинення використання препарату. За необхідностіслід застосовувати загальні підтримуючі заходи. Циклоспорин не виводитьсядіалізом чи активованим вугіллям, хоча невелику кількість циклоспорину можнавидалити з ентерогепатичної циркуляції за допомогою активованого вугілля. Отже,слід скористатись неспецифічними заходами, такими як промивання шлунка.Корисним може бути викликання блювання, якщо це можливо, в перші години післяприйому Циклоралу 100 мг/мл.

Особливості застосування.

Попередження

Даний препарат містить 25,5% спирту за об’ємом. Призастосуванні відповідно до рекомендацій з кожною дозою буде вводитись 1,2 гспирту. Це може становити ризик для пацієнтів із захворюванням печінки,алкогольною залежністю, хворих на епілепсію чи з ушкодженням головного мозку, атакож для вагітних і дітей. Дія інших лікарських препаратів може ослаблюватисьабо посилюватись.

Запобіжні заходи

Функцію нирок слід ретельно контролювати з огляду наризик спричинення ниркової недостатності.

Під час лікування препаратом Циклорал 100 мг/мл,розчин для перорального застосування, слід регулярно вимірювати артеріальнийтиск крові. В разі необхідності слід передбачати заходи щодо лікуваннягіпертензії.

Функцію печінки слід ретельно контролювати з оглядуна ризик спричинення печінкової недостатності.

До початку лікування і після першого місяцялікування рекомендується визначити рівень ліпідів у крові. В разі підвищеногорівня слід передбачити зниження дози Циклоралу 100 мг/мл, розчину дляперорального застосування, та/або обмеження вживання жирів з їжею.

Оскільки Циклорал 100 мг/мл може інколи спричинюватигіперкаліємію чи гіпомагніємію або загострювати вже існуючі відповідні стани,рекомендується контролювати рівні калію і магнію, особливо у пацієнтів з вираженимпорушенням функції нирок.

Під час лікування Циклоралом 100 мг/мл слід уникативикористання калійзберігаючих діуретиків, лікарських препаратів, що містятькалій, і вживання продуктів харчування з високим вмістом калію.

Циклорал 100 мг/мл не слід використовувати вкомбінації з іншими імунодепресантами, крім кортикостероїдів, хочаспостерігається тенденція до застосування циклоспорину з азатіоприном чи іншимиімунодепресантами (всі – в низьких дозах) з метою зниження ризику спричиненогоциклоспорином порушення функції нирок чи їх ушкодження. Однак слід враховувати,що надлишкова імуносупресія може призвести до підвищеної чутливості до інфекційі до можливого розвитку злоякісних лімфом (головним чином, неходжкінськоїлімфоми та ретикулосаркоми).

Циклорал 100 мг/мл не слід використовувати вкомбінації з іншими інгібіторами кальциневрину, такими як такролімус, оскількиочікувати від цього можна не посилення терапевтичних ефектів, а лише зростаннянебажаних ефектів.

Рекомендується регулярно проводити огляд шкіри і гістологічний аналізпідозрілих уражень, оскільки під час лікування циклоспорином спостерігаласьпідвищена частота розвитку злоякісних пухлин, зокрема пухлин шкіри.

Функцію нирок (особливо рівень креатиніну в сироватці)слід контролювати часто, якщо одночасно використовуються сполуки з відомимнефротоксичним потенціалом. У разі суттєвого порушення функції нирок дозусупроводжуючого препарату слід знизити або розглянути можливість переходу навикористання альтернативної терапії.

Функцію нирок слід ретельно контролювати упацієнтів, які одночасно приймають лікарські препарати, що містять фібрати.Може бути необхідним припинити використання такого допоміжного препарату в разісуттєвого порушення ниркової функції.

Якщо при одночасному використанні орлістатуспостерігається суттєва зміна мінімальної концентрації циклоспорину, цейпрепарат слід відмінити. Під час лікування Циклоралом 100 мг/мл слід уникатизастосування лікарських препаратів або харчових добавок, що містять звіробій(Hypericum perforatum), оскільки вони можуть ослабити дію циклоспорину.

Ніфедипін може спричинити гіперплазію ясен. Томуйого не слід використовувати для лікування пацієнтів, які демонструютьпроліферацію ясен під час лікування Циклоралом 100 мг/мл.

Якщо не можна уникнути одночасного використанняречовин, які підвищують або знижують біодоступність Циклоралу 100 мг/мл,рекомендується передбачати ретельний моніторинг рівня циклоспорину в крові івідповідне регулювання його дози, особливо на початку і наприкінці використаннясупутнього лікування.

Необхідна обережність при одночасному використанніЦиклоралу 100 мг/мл і N-метил-тіотетразольних цефалоспоринів.

Під час лікування Циклоралом 100 мг/мл слід уникативживання грейпфрутового соку.

Для інших показань, окрімтрансплантації

Якщо не вдається поставити під контроль гіпертензію,яка виникла під час лікування Циклоралом 100 мг/мл, його дозу слід знизити абовідмінити препарат.

Як і в разі інших імуносупресивних терапій, привикористанні Циклоралу 100 мг/мл існує підвищений ризик лімфопроліферативнихрозладів і розвитку злоякісних пухлин, зокрема пухлин шкіри. Пацієнтів, якіприймають Циклорал 100 мг/мл, особливо протягом тривалого часу, слід ретельноконтролювати щодо початкових ознак цих розладів. У разі виявленняпреканцерозних і канцерозних змін лікування Циклоралом 100 мг/мл слідприпинити.

Важливим заходом безпеки під час моніторингу терапіїу пацієнтів після трансплантації і у хворих на увеїт або з нефротичнимсиндромом є визначення концентрації циклоспорину в цільній крові за допомогоюспецифічних моноклональних антитіл.

Дуже тяжкі форми псоріазу

Циклорал 100 мг/мл не слід вводити протягом 4 тижнівпісля закінчення застосування етретинату. Для лікування пацієнтів, які тривалийчас приймали PUVA-терапію, Циклорал 100 мг/мл слід використовувати тільки післяретельного зважування очікуваної користі проти потенційного ризику (черезпідвищений ризик раку шкіри).

Пацієнти повинні уникати надлишкового сонячногосвітла.

Якщо пацієнт демонструє зміни з боку шкіри, які не єхарактерними для псоріазу і які можуть бути ознаками розвитку раку шкіри,грибоподібного мікозу чи шкірного преканцерозу (наприклад, хвороби Боуена), допочатку лікування Циклоралом 100 мг/мл слід зробити біопсію.

Пацієнтам зі злоякісними змінами шкіри чивідповідними попередніми стадіями призначати лікування Циклоралом 100 мг/млможна тільки після адекватного лікування цих розладів і якщо немає іншого,потенційно ефективного альтернативного лікування.

Нефротичний синдром

Оскільки у пацієнтів із вже існуючим у нихпорушенням функції нирок ця функція може ще більше порушитись при використанніЦиклоралу 100 мг/мл, такі пацієнти потребують ретельного моніторингу. Межеювихідної концентрації креатиніну, при якій можлива обережна терапія з максимальноюдозою 2,5 мг/кг на добу, є 200 мкмоль/л для дорослих і 140 мкмоль/л для дітей.

Пацієнти з нефротичним синдромом не повинніотримувати лікування Циклоралом 100 мг/мл, якщо вони мають неконтрольованугіпертензію. У пацієнтів похилого віку існує підвищений ризик погіршенняфункції нирок під час лікування Циклоралом 100 мг/мл.

У деяких пацієнтів з нефротичним синдромом буваєважко розпізнати ушкодження нирок, викликане циклоспорином, якщо вономаскується одночасним пом’якшенням клінічних симптомів. Тому рекомендуєтьсяробити біопсію нирок, коли лікування нефротичного синдрому Циклоралом 100 мг/млмає продовжуватись тривалий час (наприклад, довше 1 року).

Застосуванняпри вагітності і під час лактації

Циклоспорин не виявив тератогенних ефектів у випробуванняхна тваринах. Обмежений досвід оцінки безпеки використання циклоспорину увагітних жінок також не засвідчує наявності у нього тератогенного потенціалу.

Однак наявна на теперішній час інформація показує, щопередчасне народження, фетальна смертність, порушення внутрішньоматковогорозвитку та імунодепресія у новонародженого є можливими.

Отже, Циклорал 100 мг/мл під час вагітності слідвикористовувати тільки тоді, коли очікувана користь більша за потенційнийризик. Вагітних, які приймають Циклорал 100 мг/мл, слід ретельно контролювати.

Циклоспорин і спирт, також присутній в капсулах,потрапляють у грудне молоко. Тому жінки, які вигодовують дітей грудним молоком,повинні відмовитись від грудного вигодовування.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Стосовно одночасного застосування Циклоралу 100мг/мл з іншими імунодепресантами дивись також розділ “Особливостізастосування”.

Необхідна обережність при комбінованому використанніЦиклоралу 100 мг/мл з іншими сполуками, що мають нефротоксичний потенціал(наприклад, з аміноглікозидами, такими як гентаміцин і тобраміцин,амфотерицином В, ципрофлоксацином, мерфаланом, триметопримом ісульфаметоксазолом, ванкоміцином і нестероїдними протизапальними препаратами,такими як диклофенак, напроксен і суліндак) (дивись також розділ “Особливостізастосування”).

Були окремі повідомлення про виражені, навіть якщовони були оборотними, порушення функції нирок (з відповідним підвищенням рівнякреатиніну в сироватці) у реципієнтів трансплантованих органів, які одночасноприймають фібрати (наприклад, безафібрат, фенофібрат; дивись також розділ“Особливості застосування”).

У разі одночасного застосування диклофенаку іЦиклоралу 100 мг/мл спостерігається значне підвищення біодоступностідиклофенаку і, відповідно, зростає ризик розвитку необоротної нирковоїнедостатності. Таке підвищення біодоступності диклофенаку можна приписатизниженню високого за інших обставин ефекту першого проходження цього препарату.Дозу диклофенаку слід відповідним чином знизити.

Орлістат пригнічує всмоктування жирів з продуктівхарчування, а отже, може впливати на біодоступність Циклоралу 100 мг/мл.Наявний досвід засвідчує, що це стосується тільки тих препаратів циклоспорину,які вводяться пероральним шляхом (дивись також розділ “Особливостізастосування”).

Різні речовини можуть спричинити підвищення чизниження концентрації циклоспорину в цільній крові через конкурентнепригнічення чи стимуляцію печінкових ферментів, що беруть участь у метаболізміта елімінації циклоспорину; це стосується, зокрема, цитохрому Р450.

Речовини, які можуть спричинити підвищенняконцентрації циклоспорину в цільній крові, включають кетоконазол і, в меншіймірі, флуконазол і ітраконазол, деякі макролідні антибіотики, такі якеритроміцин, кларитроміцин, джозаміцин, позиноміцин і пристинаміцин,доксациклін, оральні контрацептиви, пропафенон, метилпреднізолон (у високихдозах), метоклопрамід, даназол, аміодарон, холеву кислоту і її похідні та деякіантагоністи кальцію (такі як дилтіазем, нікардипін, верапаміл і мібефрадил)(дивись також розділ “Особливості застосування”).

Речовини, які можуть спричинити зниженняконцентрації циклоспорину в цільній крові, включають барбітурати, карбамазепін,фенітоїн, метамізол, рифампіцин, нафцилін, октреотид, пробукол, троглітазон ісульфадимідин (який вводиться внутрішньовенно), триметоприм і препарати, щомістять звіробій (дивись також розділ “Особливості застосування”).

При одночасному введенні Циклоралу 100 мг/мл ітакролімусу можуть спостерігатися синергічні/сумарні нефротоксичні ефекти іпролонгація періоду напіввиведення циклоспорину (дивись також розділ“Особливості застосування”).

Циклорал 100 мг/мл може знижувати кліренс дигоксину,колхіцину, інгібіторів холестерин- синтезуючих ензимів (ХСЕ), таких якловастатин, і преднізолону. Це може призвести до підвищення токсичностідигоксину і тяжкості небажаних ефектів колхіцину та інгібіторів ХСЕ (міальгія,міастенія, міозит і рабдоміоліз). Тому рекомендується ретельно зважуватидоцільність одночасного використання цих препаратів і Циклоралу 100 мг/мл.

Щодо вживання продуктів харчування, багатих накалій, і введення лікарських препаратів, що містять калій, або калійзберігаючихдіуретиків дивись розділ “Особливості застосування”.

Після введення N-метил-тіотетразоловихцефалоспоринів спостерігався ефект, що нагадував дисульфірам (дивись такожрозділ “Особливості застосування”).

Враховуючи імуносупресивні ефекти Циклоралу 100мг/мл, не можна виключати можливість розвитку атипових, потенційно шкідливихреакцій на щеплення живими вакцинами. Тому щеплення живими вакцинами єпротипоказаним під час лікуванням Циклоралом 100 мг/мл (дивись також розділ“Протипоказання”). Можливо, що реакція на інактивовані вакцини будередукованою. Слід передбачати визначення титру, щоб контролювати успішністьщеплення. Можлива знижена імунна реакція на щеплення вбитими мікроорганізмами.В цьому випадку успішність щеплення також слід контролювати (наприклад, шляхомвизначення титру антитіла).

Сік грейпфрутів взаємодіє з системою цитохрому Р450і може спричинити підвищення рівня циклоспорину в крові. Проте, ступінь цьогоефекту дуже відрізняється у різних індивідів і не піддається прогнозуванню(дивись також розділ “Особливості застосування”).

Умови та термін зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Циклорал 100 мг/мл, розчин для пероральногозастосування, слід зберігати при температурі не нижче 20 °С. Ніколи незберігати у холодильнику, тому що під впливом низьких температур ліпіднікомпоненти можуть твердіти. При температурах нижче 20 °С може утворюватисьпреципітат, який розчиняється при струшуванні і нагріванні розчину до 30 °С.Ефективність і точність дозування перорального розчину при цьому незменшуються. Перед прийомом розчин має бути прозорим.

Термін зберігання - 3 роки.

Після розкриття флакона його вміст слід використатине пізніше, ніж через 2 місяці.

Не застосовувати препарат після закінченнязазначеного на упаковці терміну придатності.