ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

ЕКВОРАЛ

(EQUORAL)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: ciclosporinum;

основні фізико-хімічні властивості:

капсули 25 мг: м’які желатинові капсули овальної форми, жовтого кольору, які містять маслянисту рідинувід жовтуватого до жовто-коричневого забарвлення;

капсули 50 мг: м’які желатинові капсули продовгуватої форми, які мають колір жовтої охри та містятьмаслянисту рідину від жовтуватого до жовто-коричневого забарвлення;

капсули 100 мг: м’якіжелатинові капсули продовгуватої форми,коричневого кольору, які містять маслянисту рідину від жовтуватого дожовто-коричневого забарвлення.

Після відкриття блістера можна відчутихарактерний запах.

склад: одна капсула містить циклоспорину 25 мг, 50 мг та 100мг;

допоміжні речовини: етанол безводний,гліцеромакроголгідроксистеарат,полігліцерол(3)-олеат, полігліцерол (10)-олеат, α-токоферол, желатин, гліцерол 85%, сорбітолрідкий, що не кристалізується, заліза оксид(жовтий), титану діоксид, гліцин.

Форма випуску. М’які желатинові капсули для пероральногозастосування.

Фармакотерапевтична група. Імунодепресанти. Код АТС: L04АА01.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка.Імунодепресивна дія циклоспорину полягає в його здатності блокувати раннюактивацію Т-лімфоцитів та інгібувати синтез цитокінів (особливо інтерлейкіну-2)або активацію їх генів на рівні транскрипції. Дослідження механізму дії довело,що циклоспорин діє як неактивний попередник лікарського препарату. У сполученнізі своїм внутрішньоклітинним зв’язуючим протеїном (циклофіліном) він утворюєкомплекс, який зв’язується з

внутрішньоклітинною фосфатазою(кальцинейрин) та інгібує її активність, яка є необхідною для активаціїцитоплазматичної субодиниці

нуклеарного фактора активованихТ-лімфоцитів (NFAT). Неактивована клітинна складова NFAT не може проникнути доядра, в результаті чого є блокованими дозрівання NFAT і транскрипція гена дляIL-2.

Циклоспорин є сильнимімунодепресивним засобом, специфічним для Т- лімфоцитів. Циклоспорин інгібуєімунні реакції на алотрансплантат, шкірні реакції повільної гіперчутливості,реакцію трансплантат проти хазяїна (РТПХ), а також залежне від Т-клітин утворенняантитіл. Циклоспорин діє на лімфоцити специфічно та оборотно. На відміну відцитостатичних засобів, він не впливає негативно на гемопоез і функціюфагоцитів. Пацієнти, яких лікують циклоспорином, мають меншу схильність доінфекцій у порівнянні з пацієнтами, які застосовують інші імунодепресивнізасоби.

Циклоспорин сприяє також приживаннютрансплантованих тканин, особливо шкіри, серця, нирок, підшлункової залози,кісткового мозку і легень.

Ефективність терапії була доведенатакож при лікуванні різних станів, про які відомо або припускається що вонимають аутоімунне походження.

Фармакокінетика. АБСОРБЦІЯ ТА БІОЛОГІЧНАДОСТУПНІСТЬ.

Фармакокінетика циклоспоринувідзначається значною індивідуальною мінливістю. На фармакокінетику має значнийвплив форма лікарського препарату. Циклоспорин після перорального засосуванняабсорбується в дванадцятипалій та порожній кишках, після чого відбуваєтьсяабсорбція з клубової та товстої кишок. Середня біологічна доступність уздорових волонтерів становила приблизно 30%. Концентрація циклоспорину в кровіпісля орального застосування досягає максимуму в крові через 1-6 годин. Удеяких пацієнтів можна спостерігати криву з двома піками, яка виникла черезприскорену абсорбцію після прийому їжі або в результаті кишково-печінкової циркуляції.Присутність цитохрому СУР3А у стінці кишки викликає зниження біологічноїдоступності, тому що не здійснюється метаболізація циклоспорину переддосягненням системної циркуляції. Абсорбція циклоспорину знижується внаслідокдіареї та підвищується при збільшенні швидкості очищення шлунка. На абсорбціюциклоспорину значно впливає довжина тонкої кишки. У дітей зменшується доза,необхідна для підтримання терапевтичних рівнів, тому що внаслідок їх роступодовжується тонка кишка. Абсорбція циклоспорину знижується внаслідок змінфункції кишечнику при порожньо-клубовому анастамозі, хворобі Крона, недостатнійсекреції жовчі, ентериті, який викликаний хіміотерапією та терапієюопромінюванням та РТПХ кишечнику. Рівень абсорбованого циклоспорину менший упацієнтів з чорною шкірою (приблизно 30%) у порівнянні з пацієнтами, які єпредставниками білої раси (приблизно 39%). При підвищеному рівні тригліцеридіву сироватці біологічна доступність підвищується, а при підвищеному рівнігемоглобіну знижується. Їжа з високим вмістом жиру може сприяти індукції ліпазипечінки, внаслідок чого підвищується концентрація циклоспорину в крові.Біологічна доступність циклоспорину, який орально застосовується у дітей,значно підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину та альфа-токоферил-поліетилен-гліколю100 (TRGS) –форми вітаміну Е, розчинної у воді.

РОЗПОДІЛ. Приблизно 33-37% циклоспоринумістяться у плазмі, з них близько 90% зв’язані з плазматичними протеїнами,насамперед з ліпопротеїнами. 4-9% циклоспорину містяться у лімфоцитах, 5-12% -у гранулоцитах та 41-58% - в еритроцитах. Циклоспорин належить до жиророзчиннихречовин, тому він накопичується в жирах. Печінка, підшлункова залоза та ниркимістять більшу

кількість циклоспорину в порівнянніз плазмою. Циклоспорин міститься також у ретикулоендотеліальній та ендокриннійсистемах. Він розподіляється у багатьох

органах та тканинах людини іпроникає у материнське молоко. Найбільші концентрації циклоспоринуспостерігаються у жирових тканинах та підшлунковій залозі, їх велика кількістьміститься також у нирках, печінці, селезінці, кістковому

мозку, серці, аорті, шкірі, очах тав синовіальній рідині. Об’єм розподілу циклоспорину коливається у діапазоні3,5-13 л/кг. У жінок об’єм розподілу трохи вищий, ніж у чоловіків, внаслідокбільшого вмісту жиру в тілі. У пацієнтів після трансплантації нирки визначавсяоб’єм розподілу 4,5 л/кг, у пацієнтів із захворюваннями печінки – 3,9л/кг та удітей із серцевою недостатністю – 0,9 л/кг. Об’єм розподілу у дітей, хворих надіабет, високий – приблизно 15 л/кг. Об’єм розподілу циклоспорину у пацієнтівпісля трансплантації кісткового мозку змінюється впродовж лікування. На початкутерапії його середня величина становила 27,2 л/кг, після трьох тижнівспостерігалося її зниження до 21,8 л/кг.

БІОТРАНСФОРМАЦІЯ. Циклоспорин в організмілюдини повністю метаболізується ферментною системою монооксигеназ, якікаталізовані цитохромом СУР3А у велику кількість первинних метаболітів. Поки щоїх хімічно ідентифіковано понад 25. Ферменти, які беруть участь у біотрансформаціїциклоспорину, містяться, головним чином, в ендоплазматичному ретикулумі клітинпечінки, а також у травному тракті. Метаболізм ініціюється утворенням трьохпервинних метаболітів, з яких два є моногідроксильними похідними (АМ1 та АМ9),а третій – N-диметиловим похідним (АМ4N) вихідного циклоспорину. Внаслідокнаступного окислення наведених метаболітів утворюється друга група первиннихметаболітів на стереоспецифічних точках 1, 4, 6 та 9 амінокислоти циклічногоундекапептиду. Вторинні метаболіти, які є глукуроновими і сульфатнимикон’югатами, виникають на гідроксильній групі бета-С першої амінокислотициклоспорину. Наступні гідроксильні та карбоксильні групи, які придатні длякон’югаційної реакції, утворюються на первинних метаболітах. Незважаючи наіснування значних індивідуальнихвідмінностей, у людини найчастіше зустрічаються метаболіти АМ1, АМ9, АМ1с таАМ4N. Імунодепресивна активність метаболітів циклоспорину значно нижче упорівнянні з основною речовиною. У найбільш активного метаболіту АМ1зберігається 10-20% первинної активності, при підвищенні полярності метаболітівїх імунодепресивна активність відповідно зменшується. Розподіл метаболітівциклоспорину в тканині нерівномірний. У порівнянні з кров’ю, суттєво більшвисокі концентрації містяться у жирових тканинах та підшлунковій залозі (у 40разів більше), а найвищі концентрації містяться у печінці та нирках (у 190разів більше). Хоча токсичність метаболітів циклоспорину, яка виявлена під часдосліджень на тваринах, низька, не можна однозначно сказати, що вона невідіграє ролі у формуванні гепатотоксичності та нефротоксичності циклоспорину.

Одночасне застосування лікарськихпрепаратів, які реагують з цитохромною системою Р-450, може вплинути наметаболізм циклоспорину. Індуктори цитохрому Р-450 зменшують концентраціюциклоспорину в крові, між тим як інгібітори цитохрому Р-450 її підвищують.Грейпфрутовий сік також впливає на метаболізм циклоспорину, і пацієнтам нерекомендують його вживати.

ВИВЕДЕННЯ.Кліренс циклоспоринуколивається у діапазоні з 0,28 до 3 л/год./кг. Циклоспорин виводиться, головнимчином, з жовчю. Частина циклоспорину, яка виділяється з жовчю, повторноабсорбується. Виведення циклоспорину з крові здійснюється у двох фазах.Кінцевий біологічний період напіввиведення препарату Екворал коливається удіапазоні від 8 до 18 годин (у середньому 8,4 години).

Циклоспорин проникає у материнськемолоко. Виявлені концентрації циклоспорину в молоці коливаються у діапазоні від16 до 263 нг/мл. Тому не рекомендується годування груддю пацієнткам, якізастосовують циклоспорин. Невелика кількість

циклоспорину виводиться нирками(0,1-6% дози) без змін. У пацієнтів з тяжкими опіками виявлено біологічнийперіод напіввиведення 1-2 години. Більш низький біологічний періоднапіввиведення виявлено у пацієнтів з розладами функцій

печінки та нирок, у дітей, упацієнтів похилого віку та у хворих на діабет. Гемодіаліз не має значноговпливу на кліренс циклоспорину. У діалізаті виявлено менш ніж 1% дозициклоспорину. Плазмаферез має незначний вплив на кліренс циклоспорину.

Препарат Екворал – нова пероральнакомбінація циклоспорину, після введення якої у водне середовище відбуваєтьсядисперсія часток гелю. Нове сполучення сприяє підвищенню біологічноїдоступності та зменшенню мінливості фармакокінетики циклоспорину. Крім того,під час підтримуючої терапії не спостерігаються значні коливання рівнівциклоспорину в крові.

Показання для застосування.

Трансплантації

- Трансплантація паренхіматозних органів.

Профілактика та лікування відторгнення тканинпісля трансплантації нирки, печінки, серця, легень, підшлункової залози абопісля комбінованої трансплантації серця та легень.

- Трансплантація кісткового мозку.

Профілактика відторгнення тканин після трансплантаціїкісткового

мозку.

Профілактика або лікування захворювання,спричиненого реакцією

"трансплантат проти хазяїна".

Показання, не пов''язані зтрансплантаціями

Ендогенний увеїт

Після виключення інфекційної етіології(panuveіtis, uveіtis posterior, тяжкі форми uveіtis intermedialіs, увеїти, якіспостерігаються при системних захворюваннях, наприклад, хвороба Бехчета,ювенільний ревматичний поліартрит, симпатична офтальмопатія) у випадках, колирезультати класичного лікування є недостатніми або його побічні дії єнеприйнятними.

Системнийчервоний вовчак, поліміозит, дерматоміозит.

Активні форми захворювань з ураженням вісцеральних органів, резистентнідо лікування кортикостероїдами та цитостатичними лікарськими препаратами або знеприйнятними побічними діями, які спостерігаються в разі класичного лікування.

Нефротичний синдром.

Резистентний до стероїдів і залежний відстероїдів нефротичний синдром у дорослих та дітей, який виник у результатіушкодження клубочків нефропатією з мінімальними змінами, вогнищевим ісегментарним гломерулосклерозом або мембранозним гломерулонефритом. ПрепаратЕкворал можна застосовувати для досягнення та підтримання ремісій, а також дляпідтримання ремісії, досягнутої за рахунок прийому стероїдів, що дозволяєнавіть припинити їх прийом.

Ревматичний артрит.

Лікування тяжкого, високо активного ревматичногоартриту у пацієнтів у тому разі, якщо класичне лікування за допомогою повільнодіючих протиревматичних лікарських препаратів є неефективним або недоцільним.

Псоріаз.

Лікування пацієнтів, які хворіють на тяжку формупсоріазу і в яких

класичне лікування виявилося неефективним абонедоцільним.

Атопічний дерматит.

Короткочасне лікування (8 тижнів) пацієнтів,хворих на тяжку форму атопічного дерматиту, у яких класичне лікування виявилосянеефективним або недоцільним.

Спосіб застосування та дози. Добову дозу препаратуЕкворал доцільно завжди ділити на дві окремі дози, які слід застосовувати зінтервалом 12 годин (вранці і ввечері). Необхідно регулярно контролювати рівніциклоспорину в крові. Отримані величини служать в окремих пацієнтів длявизначення відповідного режиму дозування, необхідного для досягнення потрібнихцільових концентрацій. Через відмінності у біологічній доступності різних формциклоспорину для перорального застосування не можна переводити пацієнтів зоднієї форми на іншу без достатнього контролю рівнів циклоспорину в крові,креатиніну в сироватці крові та кров''яного тиску.

Трансплантація паренхіматознихорганів

Застосування лікарського препарату Екворалдоцільно розпочинати не пізніше як за 12 годин до операції, причому слідзастосовувати дозу 10-15мг/кг/добу, розділену на дві частини (вранці таввечері). Вказану добову дозу необхідно застосовувати протягом 1 - 2 тижнів змоменту операції, і після цього дозу слід поступово зменшувати - залежно відрівнів циклоспорину в крові - до досягнення підтримуючої дози 2-б мг/кг/добу,яку знову треба розділяти на дві часткові дози, які приймаються вранці іввечері. Корекцію та зміни дозування слід проводити на підставі динамичногоспостереження за рівнем циклоспорину в крові та функцією нирок.

У разі, якщо лікарський препарат Екворалзастосовують разом з іншими імунодепресивними препаратами (наприклад,кортикостероїдами або як складову частину комбінації з трьох або чотирьох лікарськихпрепаратів), можна на початку лікування приймати більш низькі дози препаратуЕкворал (3-6 мг/кг/добу, знову розділені на два прийоми вранці і ввечері).

Трансплантація кісткового мозку

У більшості випадків перевага надаєтьсявнутрішньовенній інфузії циклоспорину; рекомендована доза становить 3-5мг/кг/добу. Вказану дозу продовжують застосовувати у вигляді інфузіїбезпосередньо після трансплантації протягом періоду до двох тижнів, і тількипісля цього слід починати прийом оральної підтримуючої дози, яка становитьблизько 12,5 мг/кг/добу. У випадку розладів з боку травного тракту, які можутьсприяти зниженню абсорбції, можна приймати перорально більш високі дози абозастосовувати циклоспорин внутрішньовенно.

У випадку, якщо препарат приймають на початкулікування перорально, рекомендована доза препарату Екворал становить 12,5 - 15мг/кг/добу; прийом починають за один день до трансплантації і продовжуютьприймати підтримуючу

дозу не менше 3 місяців (краще 6 місяців). Післяцього слід поступово знижувати дозу протягом одного року з моментутрансплантації і тільки потім припинити застосування препарату.

У деяких пацієнтів після припинення прийомулікарського препарату Екворал виникає реакція “трансплантат проти хазяїна" (РТПХ). Реакція організму на повторне продовження лікування звичайнопозитивна. Для лікування помірно

вираженого хронічного захворюння, спричиненогоGVHB, застосовуються низькі дози лікарського препарату.

Ендогенний увеїт

Для досягнення ремісії рекомендуєтьсязастосовувати початкову дозу 5 мг/кг/добу, розділену на дві часткові дози, якіприймаються з інтервалом 12 годин. Після досягнення терапевтичного ефекта дозуможна знижувати на 0,5 -1 мг/кг/добу. У випадку, якщо клінічний стан пацієнтане погіршується, можна продовжувати зниження доз протягом 4-тижневих інтервалівдо досягнення дози 2,5 мг/кг/добу.

У випадку, якщо активність запалення підвищуєтьсяпісля зниження дози, слід підвищити дозу до того рівня, на якому запалення буломожливо ще утримувати під контролем. У тих пацієнтів, в яких дія одногопрепарату Екворал є незадовільною, рекомендується застосовувати цей препаратразом з низькими дозами кортикостероїдів. Якщо протягом 3 місяців застосуванняпрепарату Екворал не спостерігається покращання стану пацієнта, необхідно розпочатиальтернативне лікування.

Системний червоний вовчак,поліміозит, дерматоміозит

На початку лікування рекомендується застосовуватидозу 3,5-5мг/кг/добу у двох часткових дозах, які приймаються з 12-годиннимиінтервалами (вранці-ввечері). У тому разі, якщо клінічний ефект лікування єнедостатнім, можна поступово підвищувати добову дозу залежно від індивідуальноїчутливості пацієнта; проте доза не повинна перевищувати 7,5 мг/кг/добу. Дляпідтримуючого лікування необхідно визначити дозу індивідуально залежності відстану та толерантності пацієнта. Препарат Екворал можна застосовувати одночасноіз низькими дозами кортикостероїдів або нестероїдними протиревматичнимилікарськими засобами. Для досягнення повного ефекту лікування препаратомЕкворал може тривати навіть 12 тижнів.

Нефротичний синдром

У випадку, якщо функції нирок пацієнта, завинятком протеїнурії, нормальні, для досягнення ремісії рекомендуєтьсязастосовувати у дорослих пацієнтів і дітей дозу 5 мг/кг/добу та 6 мг/кг/добувідповідно. У тому разі, якщо у пацієнта спостерігається розлад функцій нирок,початкова доза не повинна перевищувати 2,5 мг/кг/добу. У тих пацієнтів, в якихдія одного препарату Екворал виявляється незадовільною, а передусім упацієнтів, резистентних до стероїдів, рекомендується застосовувати препаратЕкворал разом з низькими пероральними дозами кортикостероїдів. Якщо після 3місяців лікування не було досягнуто задовільного терапевтичного ефекту упацієнтів, хворих на гломерулонефрит з мінімальними змінами та фокальнийсегментарний гломерулосклероз, лікування препаратом Екворал слід припинити.

У тому разі, якщо після 6 місяців лікування небуло досягнуто задовільного терапевтичного ефекту у пацієнтів, хворих намембранозний гломерулонефрит, лікування препаратом Екворал слід закінчити.

Дозу per os необхідно підбирати індивідуально длякожного пацієнта залежно від ефективності препарата (протеінурія) і відповіднодо його безпеки (насамперед в залежності від показників креатиніну в сироватцікрові), щоб визначити мінімальну діючу підтримуючу дозу. Однак дози не повинні,по можливості, перевищувати

5 мг/кг/добу та 6 мг/кг/добу у дорослих пацієнтіві дітей відповідно.

Ревматичний артрит

Доцільно, щоб початкова терапія тривала протягом12 тижнів. Дозу 2,5 мг/кг/добу, розділену на дві часткові дози (вранці –ввечері), рекомендують застосовувати

протягом перших 6 тижнів. Якщо клінічний ефектлікування є недостатнім, добову дозу можна поступово підвищувати відповідно доіндивідуальної чутливості пацієнта; однак доза не повинна перевищувати 4 мг/кг/добу.Дозу для підтримуючого лікування слід визначити індивідуально в залежності відчутливості пацієнта.

Препарат Екворал можна застосовувати разом знизькими дозами кортикостероїдів або нестероїдних протиревматичних препаратів.У разі лікування кількома препаратами необхідно брати до уваги фармакодинамічнувзаємодію циклоспорину та нестероїдних протиревматичних засобів.

Псоріаз

Для досягнення ремісії рекомендуєтьсязастосовувати початкову дозу 2,5 мг/кг/добу, розділену на дві часткові дози(вранці-ввечері). Якщо після лікування протягом одного місяця покращання станупацієнта не спостерігається, добову дозу можна поступово підвищувати; однакдоза не повинна перевищувати 5 мг/кг/добу. У тих пацієнтів, в яких протягом 6тижнів не відбулося відповідне покращання стану при застосуванні дози 5мг/кг/добу, або в яких активна доза не відповідає наведеним вимогам безпеки,лікування препаратом Екворал слід припинити. У пацієнтів, стан яких потребуєшвидкого поліпшення, необхідно застосовувати початкові дози

5 мг/кг/добу. Як тільки досягнуто задовільноготерапевтичного результату, лікування препаратом Екворал можна припинити.

У разі наступного виникнення рецидиву, слідповторно розпочати лікування препаратом Екворал із застосуванням вже визначеноїефективної дози.

Однак деякіпацієнти потребують постійної терапії. Для підтримуючого лікування необхідноіндивідуально визначити дози з додержанням найнижчої ефективної дози, яка протене повинна перевищувати 5 мг/кг/добу.

Атопічний дерматит

Лікування має відповідати мінливостізахворювання, і дози слід визначати строго індивідуально.

Рекомендується застосовувати добові дози 2,5-5,0мг/кг/добу, розділені на дві часткові дози, напротязі не більше 8 тижнів. Якщопісля застосування початкової дози 2,5 мг/кг/добу задовільний лікувальний ефектне спостерігається протягом 2 тижнів, дозу можна швидко підвищити домаксимальної величини 5,0 мг/кг/добу. В особливо тяжких випадках можна досягтишвидкої терапевтичної дії, починаючи

лікування негайно з дози 0,5 мг/кг/добу. Післядосягнення задовільного терапевтичного ефекту слід поступово знижувати дозу;якщо стан пацієнта дозволить повністю припинити застосування препарату Екворал,лікування слід закінчити. З можливим наступним рецидивом можна впоратися зарахунок нового курсу лікування.

Діти

Дозування у дітей є аналогічним до дозування удорослих пацієнтів. Капсули можна застосовувати у дітей, старших 3 років.

Пацієнти літнього віку

У пацієнтівлітнього віку відмічається збільшена ймовірність підвищення тиску крові ікреатиніну в сироватці крові на понад 50% початкової величини після лікуванняпротягом 3-4 місяців. Тому рекомендується, з урахуванням віку пацієнтів,

додержуватисяпідвищеної обережності при дозуванні з одночасним спостереженням за рівнями креатинінуі циклоспорину в крові.

Пацієнти, що перебувають на діалізі

Дози препарату не потребують корекції впродовж тапісля діалізу.

Дози увипадку наявності деяких патологічних станів

Пацієнти, хворі на кістоподібний фіброз легень тадіабет, потребують більш високих доз препарату в порівнянні з рештою пацієнтів.Циклоспорин спричиняє розвиток токсичності для центральної нервової системи упацієнтів, хворих на гіпохолестеринемію. Тому рекомендується застосовуватинижчі дози (дозу слід зменшити на 50% у випадку 50% зниження холестерину всироватці крові). Пацієнтам з надмірною вагою тіла слід застосовувати дози наоснові розрахунку їхньої ідеальної ваги тіла, а не на основі дійсної ваги.

Спосіб застосування. Капсулислід ковтати цілими, не розжовувати та запивати достатньою кількістю води.Препарат слід приймати регулярно кожні 12 годин завжди однаково стосовно часуприйому їжі (перед їдою, до їди або між прийомами їжі).

Протягом однієїгодини перед і після застосування препарату не рекомендується пити грейпфрутовийсік.

Спостереження за рівнями циклоспорину вкрові

Спостереження за рівнями циклоспорину в крові єневід''ємною складовою частиною лікування, яке проводиться. Для спостереження зарівнями циклоспорину у цільній крові перевага віддається застосуванню методів,які використовують специфічні моноклональні антитіла (вимірювання рівніворигінального лікарського засобу), хоча для вказаної мети можна застосовуватитакож метод ВПРХ. Початкове спостереження у паціентів безпосередньо післятрансплантації можна проводити або за допомогою специфічних моноклональнихантитіл, або шляхом одночасної оцінки як специфічними, так і неспецифічнимимоноклональними антитілами з метою забезпечення дозування, яке гарантуєвідповідну імуносупресію. На практиці, звичайно, визначають концентраціїциклоспорину методом RІА в пробах цільної крові, а саме під час наявностінайнижчих рівнів, тобто перед застосуванням наступної дози. Методом RІА звикористанням неспецифічних моноклональних

антитіл визначається концентрація циклоспорину тайого метаболітів. Терапевтичні діапазони рівнів точно не визначені, стандартнийдіапазон визначає завод-виробник, який постачає набори. Рівні циклоспоринувизначаються протягом перших двох тижнів після трансплантації двічі на добу,протягом третього- шостого тижня - раз на тиждень, під час амбулаторногоспостереження пацієнта - раз в 2-3 місяці. У випадку зміни дози контрольпроводять не раніше ніж через два дні. Терапевтичний діапазон у хворих заутоімунними захворюваннями є не уніфікованим, а індивідуальним. Концентраціяциклоспорину в крові є лише одним з багатьох факторів, які визначають клінічнийстан пацієнта, і тому наведені результати разом з рештою клінічних параметрів єлише даними, якими керуються при зміні дозування.

Побічна дія. Побічна дія, як правило,залежить від дозування і при його зниженні спостерігається позитивна реакція.Найчастіше з’являються гіпертрихоз, тремтіння, розлад функцій нирок,гіпертензія (особливо у пацієнтів після трансплантації серця),

порушення функцій печінки,втомленість, гіпертрофія ясен, розлади функції

травного тракту (відсутністьапетиту, нудота, блювання, біль у животі, діарея) та пекучий біль в кінцівках(звичайно протягом першого тижня лікування).

Нефротоксичність циклоспорину може досягтирізного ступеня тяжкості. Вона звичайно розвивається через 2-3 місяці післятрансплантації і зникає, як правило, після зниження дози. Більш виразнанефротоксичність зі швидким підвищенням рівня сечовини та креатиніну, якунеобхідно відрізняти від відторгнення тканини, може спостерігатися черезпорівняно короткий час після трансплантації. Лише у деяких пацієнтів одночасноможе спостерігатися нефротоксичність разом з відторгненням, які також позитивнореагують на зниження дози. Протягом лікування циклоспорином може спостерігатисятакож хронічна прогресуюча нефротоксичність, яка відзначається виразнимрозладом функцій нирок та їх морфологічними змінами (інтерстиціальний фіброз зодночасною атрофією канальців). Іноді спостерігаються також токсична тубулопатія,перитубулярний капілярний застій, артеріолопатія та фокальний інтерстиціальнийфіброз з одночасною атрофією канальців. Симптоми хронічної нефротоксичностівиникають звичайно в результаті тривалого застосування високих доз, а також увипадку тривалої наявності високих рівнів (trough levels) циклоспорину в крові,причому вони можуть стати необоротними.

Наявність гіпертензії (11,2-50%)залежить від багатьох факторів, і на неї впливають стан здоров’я пацієнта (станфункцій нирок, супутнє захворювання серця) та лікарські препарати, якіодночасно застосовуються (стероїди та ін.). Тому важко визначити причиннийзв’язок між наявністю гіпертензії і лікуванням циклоспорином. Гіпертензіяспостерігається приблизно в 50% пацієнтів після трансплантації нирки і у більшостіпацієнтів після трансплантації серця.

Крім нефротоксичності і гіпертензіїдо найчастіших побічних ефектів належать гіпертрихоз і тремор. Тремор ігірсутизм спостерігаються в 21-55% пацієнтів після трансплантації нирки,печінки і серця.

Гіперплазія ясен спостерігається в4-16% пацієнтів після трансплантації. Після припинення лікування циклоспориномвідбувається регресія або симптоми повністю зникають через 1-2 місяці.

Гепатотоксичність (4%)спостерігалася при застосуванні високих доз циклоспорину. Тимчасове підвищеннябілірубіну в сироватці крові протягом перших місяців лікування відбувалося в20% пацієнтів після трансплантації нирки. Підвищення

рівня ферментів печінкиспостерігається не так часто. Підвищення рівня білірубіну і ферментів печінки спостерігаєтьсяу сполученні з концентраціями циклоспорину, які перевищують 500 ng/ml, тапероральними дозами понад 17 мг/кг/добу. Клінічне значення гепатотоксичності,спричиненої циклоспорином, є набагато меншим в порівнянні з клінічним значеннямнефротоксичності.

Не дуже часто спостерігаютьсяголовний біль, акне, висипання алергічного походження, розлади функцій печінки(несимптоматична гепатотоксичність), гіперкаліємія (розгубленість, аритмія,відчуття відсутності чутливості та набрякання рук, ніг або губ, утрудненедихання, нервозність, втомленість і слабкість, відчуття важких нижніхкінцівок), гіперурикемія, гіпомагніємія (судоми), розлади травного тракту(відсутність апетиту, нудота, блювання, більш рідкий кал), збільшення вагитіла, набряки, панкреатит та малігнізація (передусім шкіри). Аритмія буває, як

правило, першим симптомомгіперкаліємії, і її можна виявити за допомогою ЕКГ обстеження. Гіперкалієміяіноді може бути пов’язана з гіперхлоремічним метаболічним ацидозом. Упоодиноких випадках лейкопенія, тромбоцитопенія іноді можуть бути пов’язані змікроангіопатичною гемолітичною анемією,

гіперліпідемією,лімфопроліферативними розладами, симптомами енцефалопатії (розгубленість,порушення зору, слуху, рухливості, зниження розпізнавальної здатності).

Спостерігалася також наявністьзлоякісних новоутворень і лімфопроліферативних розладів (пердусім лімфом,1%-6%), однак їх частота і розподіл були подібними до частоти і розподілу, щоспостерігаються у пацієнтів, яких лікували традиційним способом. При лікуванніциклоспорином спостерігалася, крім того, значна кількість злоякіснихновоутворень шкіри, включаючи базаліому, епідермоїдний рак, саркому Капоші,кератоакантоми та злоякісну меланому. При розвитку лімфопроліферативнихрозладів у пацієнтів з псоріазом відмічалося їх досить швидке усунення післяприпинення терапії.

Протипоказання. Підвищена чутливість доциклоспорину або інших компонентів препарату. Застосування у дітей віком до 3років.

У випадку показань, не пов’язаних з трансплантаціями,препарат заборонено застосовувати у пацієнтів з тяжкими розладами функцій нирок(за винятком нефротичного синдрому) або печінки, у пацієнтів з гіпертензією, вяких спостерігається недостатня реакція на відповідне лікування, у пацієнтів з інфекціями,які не піддаються контролю (головним чином, оперізувальний лишай з ризикомгенералізації захворювання і вітряна віспа), а також у пацієнтів зі злоякіснимипухлинами. У випадку ревматичного артриту препарат не слід призначати пацієнтамвіком до 18 років.

Одночасне лікування препаратами, які містятьтакролімус.

Передозування. Досвід зі значнимпередозуванням циклоспорину мінімальний.

Враховуючи повільну абсорбціюциклоспорина із капсул рекомендується викликати блювання не пізніше, ніж через2 годин після застосування препарата.

Слід почати з симптоматичноголікування і проводити звичайні підтримуючі заходи аналогічно передозуваннюінших лікарських препаратів. Циклоспорин можна усунути з тіла людини тількинеспецифічними прийомами, включаючи промивання шлунка, тому що досягти цього неможна шляхом діалізу або гемоперфузії при

застосуванні активованого вугілля.Симптоми нефротоксичності або гепатотоксичності у більшості випадків зникнутьпісля зниження дози.

Особливості застосування. Вагітність і лактація

Враховуючи те, що поки немає унаявності результатів контрольованих досліджень увагітних пацієнток, препарат Екворал слід застосовувати під час вагітностітільки в обгрунтованих випадках. Циклоспорин проникає через плацентарнийбар’єр. Ретроспективні дослідження, проведені у 116 вагітних жінок, якіодержували циклоспорин під час вагітності, показали, що передчасні пологисталися в 47% обстежених жінок. 90% цих жінок були після трансплантації, ібільшість з них приймала циклоспорин протягом всієї вагітності. У більшості зних спостерігалися ускладнення (прееклампсія та еклампсія, вади плодів, врезультаті яких у 2 випадках

сталася втрата плода (1,7%).Відмічалися також ускладнення у новонароджених (27%). Проте зв’язок злікуванням циклоспорином не був доведений.

Циклоспорин проникає у материнськемолоко. Тому при лікуванні препаратом Екворал слід припинити годування груддючерез потенціальний ризик значних негативних впливів на дитину (гіпертензія,нефротоксичність, малігнізація).

Взаємодія з їжею

У випадку прийому циклоспоринуразом з їжею може спостерігатися зниження або підвищення концентраціїциклоспорину в крові в результаті впливу на абсорбцію. У деяких випадкахабсорбція залишиться без змін. Щоб забезпечити однакову абсорбцію протягомзастосування циклоспорину, необхідно приймати препарат завжди однаково стосовнодо часу прийому їжі.

Їжа з високим вмістом жиру можесприяти індукції ліпази печінки, в результаті чого підвищується концентраціяциклоспорину в крові.

Флавонові речовини, які є вгейпфрутовому соку, діють на цитохром СУР 3А. Через це не рекомендується питигрейпфрутовий сік за одну годину до прийому препарату та одну годину по тому.

Вживання великої кількості сильноконцентрованих алкогольних напоїв може сприяти підвищенню рівнів циклоспорину вкрові у пацієнтів після трансплантації нирки.

Вплив на зосередженість під часкерування транспортними засобами і механізмами.

Препарат не впливає негативно навиди діяльності, які потребують підвищеної зосередженості.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Лікарські засоби, які здатні підвищуватинефротоксичність циклоспорину.

Аміноглікозидні антибіотики, амфотерицин Б, кетоконазол, триметоприм,мелфалан, ципрофлоксацин, колхіцин, цефалоспоринові антибіотики, нестероїдніпротизапальні засоби, і АСЕ інгібітори, циметидин, ранітидин, такролімус.

Лікарські препарати, які здатніпідвищувати дію циклоспорину

Хінідин і його деривати, теофілін ійого деривати, валпроат натрію і його деривати.

Лікарські препарати, які здатні підвищуватиконцентрацію циклоспорину в крові за рахунок інгібування ферментів (головнимчином, цитохрому СУР ІІІ А), які беруть участь у його метаболізмі і виділенні.

Пероральні протизаплідні засоби,глюкокортикоїди, макролідові антибіотики (еритроміцин, іосаміцин,кларитроміцин), імідазолові і триазолові протигрибкові засоби (метронідазол,флюконазол, ітраконазол, кетоконазол), антагоністи

Н₂ -рецепторів(ранітидин, циметидин), антагоністи кальцію (дилтіазем, нифедипін, нимодипін,никардипін, верапаміл), флюорохінолон, пристонаміцин, доксициклін, пропафенон, алопуринол, бромокриптин, даназол,метоклопрамід.

При одночасному застосуваннівищезгаданих лікарських засобів і циклоспорину спостерігається підвищеначастота побічних ефектів, насамперед нефротоксичність.

Лікарські препарати, які здатнізнижувати концентрацію циклоспорину в крові за рахунок індукції ферментів,насамперед цитохрому СУР 3А, які відповідають за метаболізм і виділенняциклоспорину

Протиепілептичні засобинебарбітуратного походження (фенітоїн, карбамазепін), барбітурати,бензодіазепіни, бутирофенон і його деривати, гестагени і естрогени, включаючиїх сполуки, октреотид, тиклопідин, аміноглютетимід, фенотіазин, рифампіцин,ізоніазид, метамізол, триметоприм і сульфамідин, який вводиться

внутрішньовенно, а також препарати,які містять Hypericum perforatum (звіробій пронзеннолистий).

Слід обережно одночасно застосувати вищезгадані лікарські засоби іпрепарат Екворал, при їх застосуванні необхідно частіше спостерігати за рівнямициклоспорину в крові і рівенями креатиніну в сироватці крові.

Лікарські препарати, що підвищуютьризик появи міопатії при їх одночасному застосуванні з циклоспорином

Ловастатин, колхіцин.

При одночасному прийоміциклоспорину з колхіцином і ловастатином підвищується ризик появи міопатій. Увипадку, якщо при застосуванні комбінації вищезгаданих препаратів з’явитьсябіль у м’язах або м’язова слабкість, необхідно визначити рівень креатинкінази,бо існує ризик виникнення рабдоміолізу і гострої ниркової недостатності.

З урахуванням того, що ніфедипінможе спричинити гіпертрофію ясен, його не слід застосовувати у пацієнтів, вяких ясна були уражені під час лікування циклоспорином.

При лікуванні циклоспорином може знизитисяефективність вакцинації. Тому при лікуванні препаратом Екворал слід уникатизастосування живих, ослаблених вакцин.

З оглядом на те, що препаратЕкворал може іноді викликати гіперкаліємію або може спричинити загострення вжеіснуючої гіперкаліємії, слід приділяти підвищену увагу прийому препаратів, якімістять калій, або препаратів, що сприяють підвищенню рівня калію в сироватці.Через це рекомендується слідкувати за рівнем калію в сироватці особливо упацієнтів зі значним порушеннями функції нирок.

При прийомі комбінації препаратівциклоспорин/ іміпенем/ циластатин необхідно брати до уваги підвищенняконцентрації циклоспорину, який викликає симптоми невротоксичності(розгубленість, тремтіння, збудження). Тому необхідно частіше слідкувати зарівнем циклоспорину в крові при застосуванні вищенаведеної комбінаціїпрепаратів, а також спостерігати за загальним станом пацієнта з метоюпопередження можливих розладів центральної нервової системи.

При одночасному прийоміциклоспорину й інших імунодепресивних препаратів підвищується ризик виникненняінфекційних і лімфопроліферативних захворювань. Тому не слід застосовуватициклоспорин одночасно з вищезгаданими лікарськими препаратами, за виняткомкортикоїдів (низькі дози препарату преднізон) і азатіоприну. При одночасномуприйомі циклоспорину і вищезгаданих лікарських препаратів необхідно відповіднознизити дози циклоспорину. У випадку застосування комбінації всіх трьохпрепаратів необхідно вести спостереження за пацієнтом з урахуваннямвищезгаданого ризику.

Умови та термін зберігання. Препарат зберігати притемпературі 15 - 25 ºС в недоступному для дітей місці. Капсули зберігати воригінальній внутрішній упаковці до їх безпосереднього застосування.

Термін зберігання – 2 роки.

При температурі вище 40ºС можливе розм’якнення чи деформаціякапсули. Відносна вологкість, що перевищує 75%, може викликати розм’якнення,деформацію капсули, а також інші негативні явища, особливо забруднення желатинумікроорганізмами.