НПВП с выраженным анальгезирующим, противовоспалительным и умеренным жаропонижающим действием.

Механизм действия связан с неселективным угнетением активности ферментов ЦОГ-1 и ЦОГ-2, главным образом в периферических тканях, следствием чего является торможение биосинтеза простагландинов - модуляторов болевой чувствительности, терморегуляции и воспаления.

Кеторолак представляет собой рацемическую смесь S(-) и R(+)-энантиомеров, при этом обезболивающее действие обусловлено S(-)-формой.

Препарат не влияет на опиоидные рецепторы, не угнетает дыхания, не вызывает лекарственной зависимости, не обладает седативным и анксиолитическим действием.

По силе анальгезирующего эффекта сопоставим с морфином, значительно превосходит другие НПВП.

После приема внутрь начало обезболивающего действия отмечается через 1 ч, максимальный эффект достигается через 1-2 ч.

После в/м введения начало обезболивающего действия отмечается через 30 мин, максимальный эффект достигается через 1-2 ч.

Всасывание

При приеме внутрь Кеторолак хорошо всасывается из ЖКТ. Т_max составляет 40 мин после приема натощак дозы 10 мг. C_max в плазме крови 0.7-1.1 мкг/мл. Богатая жирами пища снижает C_max препарата в крови и задерживает ее достижение на 1 час. Всасывание при в/м введении полное и быстрое.

Биодоступность составляет 80-100%.

После в/м введения 30 мг C_max в плазме крови составляет 1.74-3.1 мкг/мл. После в/м введения 60 мг C_max в плазме крови составляет 3.23-5.77 мкг/мл. Т_max соответственно составляет 15-73 мин и 30-60 мин.

После в/в инфузии 15 мг C_max составляет 1.96-2.98 мкг/мл. После в/в инфузии 30 мг C_max составляет 3.69-5.61 мкг/мл.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови - 99%. При гипоальбуминемии количество свободного вещества в крови увеличивается. V_d составляет 0.15-0.33 л/кг.

Время достижения C_ss при приеме внутрь - 24 ч при применении 4 раза/сут (выше субтерапевтической) и составляет после приема внутрь 10 мг - 0.39-0.79 мкг/мл.

Время достижения C_ss при парентеральном введении составляет 24 ч при применении 4 раза/сут (выше субтерапевтической) и при в/м введении 15 мг составляет 0.65-1.13 мкг/мл, при в/м введении 30 мг составляет 1.29-2.47 мкг/мл; при в/в инфузии 15 мг составляет 0.79-1.39 мкг/мл, при в/в инфузии 30 мг составляет 1.68-2.76 мкг/мл.

Плохо проходит через ГЭБ, проникает через плаценту (10%).

Выделяется с грудным молоком. При приеме внутрь матерью 10 мг кеторолака C_max в молоке составляет 7.3 нг/мл, Т_max составляет 2 ч после приема первой дозы. Через 2 ч после применения второй дозы кеторолака (при применении препарата 4 раза/сут) C_max составляет 7.9 нг/мл. При парентеральном введении выделяется с грудным молоком в небольших количествах.

Метаболизм

Более 50% введенной дозы метаболизируется в печени с образованием фармакологически неактивных метаболитов. Главными метаболитами являются глюкурониды и р-гидроксикеторолак.

Выведение

Выводится с мочой - 91% (40% в виде метаболитов), с калом - 6%. Не выводится путем гемодиализа.

T_1/2 у пациентов с нормальной функцией почек составляет в среднем 5.3 ч (после в/м введения 30 мг - 3.5-9.2 ч, после в/в введения 30 мг - 4-7.9 ч).

Общий клиренс при в/м введении 30 мг составляет 0.023 л/кг/ч, при в/в инфузии 30 мг составляет 0.03 л/кг/ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью V_d препарата может увеличиваться в 2 раза, а V_d его R-энантиомера - на 20%. При концентрации креатинина в плазме крови 19-50 мг/л при в/м введении 30 мг препарата общий клиренс составляет 0.015 л/кг/ч.

У пациентов с нарушением функции почек при концентрации креатинина в плазме крови 19-50 мг/л (168-442 мкмоль/л) T_1/2 составляет 10.3-10.8 ч, при более выраженной почечной недостаточности - более 13.6 ч.

Нарушение функции печени не оказывает влияния на T_1/2.

У пациентов пожилого возраста общий клиренс при в/м введении 30 мг составляет 0.019 л/кг/ч. T_1/2 удлиняется у пациентов пожилого возраста и укорачивается у молодых.

— болевой синдром средней и сильной интенсивности различного генеза (в т.ч. травмы, зубная боль, боли в послеродовом и послеоперационном периоде, онкологические заболевания, миалгия, артралгия, невралгия, радикулит, вывихи, растяжения, ревматические заболевания).

Внутрь

Кеторолак следует применять внутрь однократно или повторно в зависимости от тяжести болевого синдрома.

Однократная доза - 10 мг, при повторном приеме рекомендуется принимать по 10 мг до 4-х раз/сут в зависимости от выраженности боли. Максимальная суточная доза не должна превышать 40 мг.

При приеме внутрь продолжительность курса не должна превышать 5 дней.

Парентерально

Препарат следует вводить в/в (струйно) или в/м (глубоко в мышцу), медленно в течение не менее 15 сек в минимальных эффективных дозах, подобранных в соответствии с интенсивностью боли и реакцией пациента.

Дозы при однократном парентеральном введении

Взрослым назначают по 10-30 мг в зависимости от тяжести болевого синдрома;

Пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) или с нарушением функции почек назначают по 10-15 мг.

Дозы при многократном парентеральном введении

Взрослым вводят в/м 10-60 мг в первое введение, далее по 10-30 мг каждые 6 ч (обычно по 30 мг каждые 6 ч); в/в струйно 10-30 мг, далее по 10-30 мг через каждые 6 ч. При непрерывной инфузии с помощью инфузомата начальная доза составляет 30 мг, затем скорость инфузии составляет 5 мг/ч. Максимальная суточная доза не должна превышать 90 мг.

Пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) или с нарушением функции почек рекомендуется вводить в/м по 10-15 мг каждые 4-6 ч; в/в струйно по 10-15 мг каждые 6 ч. Максимальная суточная доза не должна превышать 60 мг как при в/м, так и в/в путях введения.

Непрерывная в/в инфузия не должна продолжаться более 24 ч.

При парентеральном введении продолжительность курса лечения не должна превышать 5 дней.

При переходе с парентерального введения препарата на его прием внутрь суммарная суточная доза обеих лекарственных форм в день перевода не должна превышать 90 мг для взрослых пациентов и 60 мг - для пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) или с нарушенной функцией почек. При этом доза препарата в таблетках в день перехода не должна превышать 30 мг.

При необходимости одновременно можно дополнительно назначить опиоидные анальгетики в уменьшенных дозах.

Часто - >3%; иногда - 1-3%; редко - < 1%.

Со стороны пищеварительной системы: часто (особенно у пожилых пациентов, старше 65 лет, имеющих в анамнезе эрозивно-язвенные поражения ЖКТ) - гастралгия, диарея; иногда - стоматит, метеоризм, запор, рвота, ощущение переполнения желудка; редко - тошнота, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в т.ч. с перфорацией и/или кровотечением - абдоминальная боль, спазм или жжение в эпигастральной области, мелена, рвота по типу "кофейной гущи", тошнота, изжога), холестатическая желтуха, гепатит, гепатомегалия, острый панкреатит.

Со стороны мочевыделителъной системы: редко - острая почечная недостаточность, боль в пояснице с/без гематурии и/или азотемии, гемолитический уремический синдром (гемолитическая анемия, почечная недостаточность, тромбоцитопения, пурпура), частое мочеиспускание, повышение или снижение объема мочи, нефрит, отеки почечного генеза.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головная боль, головокружение, сонливость; редко - асептический менингит (в т.ч. лихорадка, сильная головная боль, судороги, ригидность мышц шеи и/или спины), гиперактивность (в т.ч. изменение настроения, беспокойство), галлюцинации, депрессия, психоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - повышение АД; редко - отек легких, обморок.

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхоспазм или диспноэ, ринит, отек гортани (в т.ч. одышка, затруднение дыхания).

Со стороны органов чувств: редко - снижение слуха, звон в ушах, нарушение зрения (в т.ч. нечеткость зрительного восприятия).

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия, эозинофилия, лейкопения, кровотечение из послеоперационной раны, носовое кровотечение, ректальное кровотечение.

Аллергические реакции: иногда - кожная сыпь (в т.ч. макуло-папулезная), пурпура; редко - эксфолиативный дерматит (в т.ч. лихорадка с/без озноба, покраснение, уплотнение или шелушение кожи, опухание и/или болезненность небных миндалин), крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, анафилаксия или анафилактоидные реакции (в т.ч. изменение цвета кожи лица, кожная сыпь, крапивница, зуд кожи, тахипноэ или диспноэ, отеки век, периорбитальный отек, одышка, затрудненное дыхание, тяжесть в грудной клетке, свистящее дыхание).

Местные реакции: иногда - жжение или боль в месте введения.

Прочие: часто - отеки (в т.ч. лица, голеней, лодыжек, пальцев, ступней), повышение массы тела; иногда - повышенная потливость; редко - отек языка, лихорадка.

— "аспириновая" астма;

— бронхоспазм;

— ангионевротический отек;

— гиповолемия (независимо от вызвавшей ее причины);

— дегидратация;

— эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в фазе обострения;

— пептические язвы;

— гипокоагуляция (в т.ч. гемофилия);

— печеночная недостаточность;

— почечная недостаточность (креатинин плазмы >50 мг/л);

— геморрагический инсульт (подтвержденный или подозреваемый);

— геморрагический диатез;

— одновременное применение с другими НПВС;

— высокий риск развития или рецидива кровотечения (в т.ч. после операций);

— нарушение кроветворения;

— беременность;

— роды;

— период лактации;

— детский и подростковый возраст до 16 лет (эффективность и безопасность не установлены);

— повышенная чувствительность к компонентам препарата;

— повышенная чувствительность к кеторолаку и другим НПВС.

С осторожностью следует применять препарат при бронхиальной астме, холецистите, хронической сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, нарушении функции почек (креатинин плазмы < 50 мг/л), холестазе, активном гепатите, сепсисе, СКВ, полипах слизистой оболочки носа и носоглотки, пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

Препарат не применяют для обезболивания до и во время хирургических операций из-за высокого риска кровотечения, а также для лечения хронических болей.

Противопоказано применение препарата при беременности, в процессе родов и в период грудного вскармливания.

Противопоказано приеменение препарата при печеночной недостаточности.

С осторожностью следует применять препарат при холецистите, холестазе, активном гепатите.

Противопоказано приеменение препарата при почечной недостаточности (креатинин плазмы >50 мг/л).

С осторожностью следует применять препарат при нарушении функции почек (креатинин плазмы < 50 мг/л).

При комбинированном применении с другими НПВС может наблюдаться задержка жидкости, декомпенсация сердечной деятельности, артериальная гипертензия.

Не следует использовать Кеторолак одновременно с парацетамолом более 5 дней.

При необходимости можно назначать Кеторолак в комбинации с опиоидными анальгетиками.

Гиповолемия повышает риск развития побочных реакций со стороны почек.

Влияние препарата на агрегацию тромбоцитов прекращается через 24-48 ч.

Пациентам с нарушением свертывания крови назначают препарат только при постоянном контроле числа тромбоцитов, особенно важно в постоперационном периоде, что требует тщательного контроля гемостаза.

Риск развития лекарственных осложнений возрастает при увеличении продолжительности лечения (у пациентов с хроническими болями) и превышении пероральной дозы препарата >40 мг/сут.

Кеторолак не рекомендуется применять в качестве средства для премедикации, поддерживающей анестезии и обезболивания в акушерской практике.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Поскольку у значительной части пациентов при назначении Кеторолака развиваются побочные эффекты со стороны ЦНС (в т.ч. сонливость, головокружение, головная боль), рекомендуется избегать выполнения работ, требующих повышенного внимания и быстрой реакции (в т.ч. вождение автотранспорта, работа с механизмами).

Симптомы: абдоминальные боли, тошнота, рвота, возникновение пептических язв желудка или эрозивного гастрита, нарушение функции почек, метаболический ацидоз.

Лечение: промывание желудка, введение адсорбентов (активированный уголь) и проведение симптоматической терапии (поддержание жизненно важных функций организма). Не выводится в достаточной степени с помощью диализа.

Одновременное применение Кеторолака с ацетилсалициловой кислотой или другими НПВС, препаратами кальция, ГКС, этанолом, кортикотропином может привести к образованию язв ЖКТ и развитию желудочно-кишечных кровотечений.

Комбинированное применение Кеторолака с парацетамолом повышает нефротоксичность, с метотрексатом - повышает гепато- и нефротоксичность и возможно только при использовании низких доз последнего (следует контролировать концентрацию метотрексата в плазме крови).

При одновременном применении пробенецид уменьшает плазменный клиренс и V_d Кеторолака, повышает его концентрацию в плазме крови и увеличивает его T_1/2.

На фоне применения Кеторолака возможно уменьшение клиренса метотрексата и лития, усиление токсичности этих веществ.

Одновременное применение Кеторолака с непрямыми антикоагулянтами, гепарином, тромболитиками, антиагрегантами, цефоперазоном, цефотетаном и пентоксифиллином повышает риск возникновения кровотечения.

При комбинированном применении с Кеторолаком снижается эффект гипотензивных и диуретических препаратов (понижается синтез простагландинов в почках).

При одновременном применении Кеторолака с опиоидными анальгетиками дозы последних могут быть существенно снижены.

Антацидные средства не влияют на полноту всасывания Кеторолака.

При одновременном примененении с Кеторолаком повышается гипогликемическое действие инсулина и пероральных гипогликемических препаратов (необходим перерасчет дозы).

Комбинированное применение Кеторолака с вальпроатом натрия вызывает нарушение агрегации тромбоцитов; повышает концентрацию в плазме крови верапамила и нифедипина.

При одновременном применении Кеторолака с другими нефротоксичными лекарственными средствами (в т.ч. с препаратами золота) повышается риск развития нефротоксичности.

При одновременном применении лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, снижают клиренс Кеторолака и повышают его концентрацию в плазме крови.

Кеторолак раствор для инъекций не следует смешивать в одном шприце с морфина сульфатом, прометазином и гидроксизином из-за выпадения осадка.

Кеторолак фармацевтически не совместим с раствором трамадола, препаратами лития.

Кеторолак раствор для инъекций совместим с физиологическим раствором, 5% раствором декстрозы (глюкозы), раствором Рингера и Рингера-лактата, раствором "Плазмалит", а также с инфузионными растворами, содержащими аминофиллин, лидокаина гидрохлорид, допамина гидрохлорид, инсулин человека короткого действия и гепарина натриевую соль.

Препарат отпускается по рецепту.

Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей, сухом, защищенном от света месте при температуре от 15° до 25°С. Срок годности - 2 года.