ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосуванняпрепарату
ЗОКОР®
(ZOCOR®)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: cимвастатин; {1S-[1a, 3a, 7b, 8b(2S*,4S*), 8ab]}-1,2,3,7,8,8агексагідро-3,7-диметил-8-[2-(тетрагідро-4-гідрокси-6-оксо-2Нпіран-2ил)етил]-1-нафтил-2,2-диметил-бутаноат;кислота масляна, 2,2-диметил-1,2,3,7,8,8а-гексагідро-3,7-диметил-8-[2-(тетрагідро-4-гідрокси-6-оксо-2Нпіран-2ил)етил]-1-нафтиловийефір, {1S-[1a, 3a, 7b, 8b(2S*, 4S*), 8ab]};
основні фізико-хімічні властивості:
таблетки 10 мг – світло-рожеві (персиковогокольору) овальні таблетки. З одного боку видавлений напис MSD 735;
таблетки 20 мг – світло-коричневогокольору овальні таблетки. З одного боку видавлений напис MSD 740;
таблетки 40 мг –цегляно-червоного кольору, овальної форми таблетки. З одного боку видавленийнапис MSD 749;
склад: 1 таблетка містить 10 мг, 20 мг або 40 мгсимвастатину;
допоміжні речовини: бутилгідроксіанізол, кислота аскорбінова, лактоза,кислота лимонна, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль переджелатинізований,магнію стеарат; метилгідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, титанудіоксид, тальк;
оболонка таблетки 10 мг і 20 мг містять: оксид заліза жовтий, оксид заліза червоний;
оболонка таблетки 40 мг містить: оксид заліза червоний.
Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Гіполіпідемічний засіб. Код АТС С10АА01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка
Зокор®, який є неактивнимлактоном, після прийому внутрішньо підлягає гідролізу з утворенням відповідної-гідроксикислої похідної. Остання являє собою основний метаболіт та інгібітор3-гідрокси-3-метилглютарил-коензим А (HMG-CoA)-редуктази, ферменту, якийкаталізує початкову та лімітуючу стадії біосинтезу холестерину. Клінічнідослідження довели високу ефективність Зокор®у для зниженнязагального холестерину в плазмі крові (Х), ліпопротеїнів низької щільності(ЛПНЩ), тригліцеридів (ТГ) і ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), атакож для підвищення вмісту холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ)у пацієнтів з гетерозиготною сімейною і несімейною формами гіперхолестеринемії,а також змішаною гіперліпідемією у тих випадках, коли підвищений рівеньхолестерину є фактором ризику і одна лише дієтотерапія недостатня. Помітнийефект досягався через 2 тижні лікування, а максимальний терапевтичний ефектспостерігався на 4-6-й тиждень і утримувався впродовж усього часу прийомупрепарату. З припиненням прийому Зокор®у рівень загальногохолестерину повертається, як було показано, до початкового рівня.
Активна форма симвастатину є специфічним інгібіторомHMG-CoA-редуктази – ферменту, який каталізує реакцію утворення мевалоновоїкислоти з HMG-CoA. Оскільки ця реакція є ранньою ланкою в ланцюгу біосинтезухолестерину, лікування Зокор®ом, як очікується, непризводитиме до накопичення потенційно отруйних стеролів. Крім того, HMG-CoAтакож швидко метаболізується у зворотному напрямку до ацетил-CoA, який береучасть у багатьох процесах біосинтезу в організмі людини.
Фармакокінетика
За результатами досліджень на тваринах симвастатин післяперорального введення з високою селективністю накопичувався в печінці, де йогоконцентрація була суттєво вищою, ніж у нецільових тканинах. Симвастатин значноюмірою вилучається з кровообігу при першому ж проходженні через печінку, де восновному і відбувається його дія, і в подальшому виділяється з жовчю. Буловстановлено, що системного поширення в організмі людини зазнають менш, ніж 5%активної форми симвастатину. 95% від цієї кількості зв’язується з білкамиплазми.
Ризик розвитку міопатії зростає під дією високих концентрацій у плазмікрові інгібіторів HMG-CoA-редуктази. Активні інгібітори 3А4 ізоформи цитохромур450 (CYP3A4) можуть викликати підвищення концентрації інгібіторівHMG-CoA-редуктази у плазмі крові, що підвищує ризик розвитку міопатії (див."Особливості застосування", Міопатія/Рабдоміоліз та "Взаємодіяз іншими лікарськими засобами").
Симвастатин добре всмоктується і підлягає обширній екстракції припершому проходженні через печінку, основному місці дії, з подальшим виведеннямеквівалентів препарату з жовчю. Внаслідок цього, поступлення активногопрепарату в загальний кровообіг є низьким.
Порівняно із станом натще, профіль інгібіторів у плазмі не змінювавсяпри застосуванні симвастатину негайно перед тестовим прийомом їжі.
Вивчення фармакокінетики одноразової та множинних доз симвастатинупоказало, що після множинного дозування не спостерігалось накопиченняпрепарату. Максимальні концентрації інгібіторів у плазмі досягалися через1.3-2.4 години після прийому дози.
Симвастатин не є інгібітором CYP3A4, і тому не очікується його вплив нарівні в плазмі інших препаратів, які метаболізуються CYP3A4.
Показання длязастосування.
ПАЦІЄНТИ З ІШЕМІЧНОЮ ХВОРОБОЮ СЕРЦЯ (ІХС) АБОВИСОКИМ РИЗИКОМ РОЗВИТКУ ІШЕМІЧНОЇ ХВОРОБИ СЕРЦЯ
Зокор® застосовується у пацієнтів з високим ризикомрозвитку ІХС (за наявності гіперліпідемії або без неї), наприклад хворих нацукровий діабет, пацієнтів з інсультом чи іншими цереброваскулярнимизахворюваннями в анамнезі, пацієнтів із захворюваннями периферичних судин, абопацієнтів з ішемічною хворобою серця. Зокор® сприяє:
зменшенню ризику основних судинних подій (сумарної кількості випадків,що включає нефатальний інфаркт міокарда, коронарну смертність, інсульт абонеобхідність виконання операції реваскуляризації), та зменшенню потребивиконання процедур реваскуляризації периферичних та інших некоронарних судин;
зменшенню ризику основних коронарних подій (сумарної кількостівипадків, що включає нефатальний інфаркт міокарда або коронарну смертність), тазменшенню потреби виконання процедур коронарної реваскуляризації (включаючи,аортокоронарне шунтування і черезшкірну транслюмінальнукоронарну ангіопластику);
зниженню ризику розвитку інсульту;
зниженню ризику загальної смертності за рахунок зниження смертності в результатіІХС, а також зменшенню госпіталізацій внаслідок стенокардії;
ПАЦІЄНТИ З ГІПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМІЄЮ
Зокор® застосовують як доповнення до дієти длязниження підвищеного рівня загального холестерину, холестерину ЛПНЩ,тригліцеридів, аполіпопротеїну B (апо В), атакож для підвищення холестерину ЛПВЩ у пацієнтів з первинноюгіперхолестеринемією, включаючи гетерозиготну сімейну гіперхолестеринемію(гіперліпідемія типу IIa за класифікацією Фредріксона), або змішаноїгіперхолестеринемією (гіперліпідемія типу IIb за класифікацією Фредріксона),коли застосування однієї тільки дієти та інших немедикаментозних методівлікування недостатньо. Таким чином, Зокор® знижуєспіввідношення холестерин ЛПНЩ/холестерин ЛПВЩ, співвідношення загальнийхолестерин/холестерин ЛПВЩ.
Зокор® показаний для лікування хворих нагіпертригліцеридемію (гіперліпідемія IV типу за класифікацією Фредріксона).
Зокор® показаний для лікування пацієнтів з первинноюдисбеталіпопротеїнемією (гіперліпідемія III типу за класифікацією Фредріксона).
Зокор® також показаний як доповнення до дієти таіншимх способів лікування хворих на гомозиготну сімейну гіперхолестеринемію длязниження підвищеного загального холестерину, холестерину ЛПНЩ і аполіпопротеїнуB.
Спосібзастосування та дози
Добові дози Зокор®у – від 5 до 80 мг, слідзастосовувати один раз на добу, ввечері. Під час добору дози Зокор®уїї зміни слід здійснювати з інтервалами не менше, ніж 4 тижні, до досягненнямаксимальної добової дози 80 мг, що приймається раз на добу у вечірні години.
ПАЦІЄНТИ З ІШЕМІЧНОЮ ХВОРОБОЮ СЕРЦЯ (ІХС) АБОВИСОКИМ РИЗИКОМ РОЗВИТКУ ІШЕМІЧНОЇ ХВОРОБИ СЕРЦЯ
Стандартна початкова доза Зокор®у для пацієнтів з високим ризиком розвитку ІХС (упоєднанні з гіперліпідемією або без неї), – хворих на цукровий діабет, пацієнтів з інсультомабо іншими цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі, пацієнтів ззахворюваннями периферичних судин, а також для пацієнтів з ішемічною хворобоюсерця – становить 40 мг на добу одноразово, ввечері. Медикаментозну терапіюможна почати одночасно із застосуванням дієти та лікувальної фізкультури.
ПАЦІЄНТИ З ГІПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМІЄЮ (ЯКІ НЕ ВХОДЯТЬ УПЕРЕЛІЧЕНІ ВИЩЕ КАТЕГОРІЇ РИЗИКУ)
До початку лікування препаратом Зокор® пацієнту слід призначитистандартну гіпохолестеринову дієту, яка повинна продовжуватися протягом усьогокурсу лікування.
Звичайно початкова доза становить 20 мг на добу, яка призначаєтьсяодноразово, ввечері. Для пацієнтів, яким необхідне значне (більше, ніж на 45%)зниження рівня ЛПНЩ, початкова доза може становити 40 мг один раз на добу,ввечері. Пацієнтам з легкою або помірною гіперхолестеринемією можна призначитиЗокор® у початковій дозі 10 мг. Добір доз, за необхідності,повинен здійснюватися способом, викладеним вище (див. розділ «Спосібзастосування та дози, Ішемічна хвороба серця»).
ПАЦІЄНТИ З ГОМОЗИГОТНОЮ СІМЕЙНОЮГІПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМІЄЮ
Виходячи з результатів контрольованого клінічного дослідження, хворимна гомозиготну сімейну гіперхолестеринемію, Зокор® рекомендованийу дозі 40 мг на добу, що використовується одноразово, ввечері, або 80 мг надобу в 3 прийоми: 20 мг вранці, 20 мг вдень і 40 мг ввечері. Таким пацієнтамЗокор® призначають як доповнення до іншого лікування, щознижує рівень холестерину (наприклад, ЛПНП плазмаферез) або без іншоголікування, якщо воно недоступне.
СУПУТНЯ ТЕРАПІЯ
Зокор® ефективний у вигляді монотерапії, а також упоєднанні із секвестрантами жовчних кислот.
Для пацієнтів, що застосовують циклоспорин, гемфіброзил або інші фібрати,або ліпідознижуючі дози (≥1 г/добу) ніацину сумісно з Зокор®ом,максимальна рекомендована доза препарату Зокор® становить 10мг на добу. Для пацієнтів, які одночасно з препаратом Зокор®приймають аміодарон чи верапаміл, добова доза Зокор®у не повиннаперевищувати 20 мг (див. розділи "Особливості застосування",підрозділ Міопатія/Рабдоміоліз і «Взаємодія з іншими лікарськимизасобами»).
ДОЗУВАННЯ ПРИ НИРКОВІЙ НЕДОСТАТНОСТІ
Оскільки Зокор® виводиться нирками у невеликійкількості, немає необхідності зміни дозування для хворих з помірно вираженоюнирковою недостатністю.
При тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв.),слід ретельно зважити доцільність призначення препарату у дозах, що перевищують10 мг на добу. Якщо таке дозування вважається необхідним, слід призначати їх зобережністю.
Побічна дія.
Загалом Зокор® добре переноситься.
Під час контрольованих клінічних випробувань, щопередували надходженню препарату у продаж, більше ніж у 1% випадківспостерігали такі побічні прояви, що розглядались дослідниками як такі, щоможливо, ймовірно або напевно були пов’язані із застосуванням препарату: біль уживоті, запор, здуття живота. Іншими побічними проявами, що зустрічались у0,5-0,9% хворих, були астенія та головний біль.
Міопатія спостерігалась рідко.
У ході неконтрольованих клінічних досліджень і післянадходження препарату у продаж відмічені такі додаткові побічні прояви: нудота,пронос, шкірні висипання, диспепсія, свербіж, алопеція, запаморочення, судоми,міалгія, панкреатит, парестезії, периферичні нейропатії, блювання та анемія.Зрідка зустрічались рабдоміоліз і гепатит/жовтяниця. Також рідко відмічавсявиражений синдром надчутливості, який проявлявся деякими з таких рис:ангіоневротичним набряком, вовчакоподібним синдромом, ревматичною поліміалгією,васкулітом, тромбоцитопенією, еозинофілією, зростанням ШОЕ, артритом,артралгіями, кропив''янкою, світлочутливістю, жаром, припливами крові дообличчя, задишкою та нездужанням.
Вплив на стан лабораторних показників.
Зрідка повідомлялося про значне і стійке підвищеннярівнів сироваткових трансаміназ. Відмічалось зростання рівнів лужної фосфатазиі гамма-глютаміл-транспептидази. Відхилення показників функції печінки загаломбули незначними і короткочасними. Є повідомлення про підвищення рівнівсироваткової креатинкінази скелетно-м’язового походження (див."Особливості застосування").
Протипоказання.
Гіперчутливість до будь-якої складової частини цьогопрепарату.
Захворювання печінки в гострій стадії абонезрозуміле і стійке підвищення рівнів трансаміназ сироватки.
Вагітність і годування груддю (див. також"Особливості застосування").
Передозування.
Відомі кілька випадків передозування препарату, прицьому у жодного з хворих не відмічено специфічних симптомів і його наслідків. Максимальнаприйнята доза становила 450 мг. У випадку передозування слід застосовуватизагальноприйняті заходи.
Особливостізастосування.
Міопатія/Рабдоміоліз
Симвастатин та інші інгібітори HMG-CoA-редуктази інколи можутьспричинювати міопатію, яка виявляється у вигляді м’язового болю, болючості абослабкості, що супроводжується зростанням креатинкінази (більше, ніж в 10 развище верхнього рівня норми). Інколи міопатія проявляється форми рабдоміолізу, забо без гострої ниркової недостатності, вторинної до мікроальбумінурії. Прицьому рідко можуть виникати фатальні випадки.
Ризик міопатії збільшується через підвищення концентрації вплазмі речовин, що володіють пригнічуючою дією по відношенню доHMG-CoA-редуктази.
Ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу при терапії симвастатиномпідвищується внаслідок супутнього прийому та деяких інших лікарських препаратів(див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами")
Ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу залежить віддози препарату. У клінічнихдослідженнях з адекватним моніторингом, де було забезпечено виключеннябудь-якої супутньої терапії, частота виникнення міопатії/рабдоміолізу становилаприблизно 0,03% серед пацієнтів, що отримували симвастатин у дозі 20 мг надобу, 0,08% серед пацієнтів, що отримували симвастатин у дозі 40 мг на добу і0,4% серед пацієнтів, що отримували симвастатин у дозі 80 мг на добу.
ВПЛИВ НА ПЕЧІНКУ
Під час клінічних випробувань помітне і стійке підвищення (понадтрикратну верхню межу норми (ВМН)) рівнів трансаміназ сироватки спостерігали унезначної кількості дорослих хворих, які приймали симвастатин. З припиненнямабо відміною прийому препарату рівень трансаміназ у цих хворих, як правило,поступово повертався до попередніх показників. Згадані зміни не супроводжувалисьжовтяницею або іншою клінічною симптоматикою. Прояви надчутливості невідмічені. Деякі із зазанчених хворих мали відхилення від норми показниківфункції печінки ще до початку лікування симвастатином і/або вживали алкоголь вістотній кількості.
Перед початком лікування, а потім – відповідно доклінічних показників всім пацієнтам рекомендується досліджувати функціюпечінки. Пацієнти, яким дозу збільшують до 80 мг, підлягають додатковомуобстеженню через 3 місяці. Особливу увагу слід приділяти тим хворим, у якихрівні трансаміназ сироватки підвищуються. У них проби слід негайно ж повторити,а в подальшому виконувати частіше. Якщо рівні трансаміназ мають схильність допідвищення, особливо якщо вони зростають понад трикратну верхню межу норми ВМНі є стійкими, прийом препарату слід припинити.
З обережністю Зокор®слідпризначати хворим, які вживають значні кількості алкоголю і/або мають ванамнезі захворювання печінки. Печінкове захворювання в гострій фазі абонезрозуміле підвищення рівнів трансаміназ є протипоказаннями для застосуваннясимвастатину.
При лікуванні симвастатином, як і при лікуваннііншими гіполіпідемічними засобами, відмічалось помірне (таке, що не перевищуєтрикратну верхню межу норми) зростання рівнів трансаміназ. Такого родувідхилення спостерігались невдовзі після початку прийому симвастатину, частобули скороминучими, не супроводжувались будь-якими іншими симптомами і невимагали припинення лікування.
Офтальмологічне обстеження
За відсутності будь-якого медикаментозного лікуваннязбільшення площі помутніння кришталика вважається наслідком процесу старіння.Відомі на сьогодні дані довготривалих клінічних випробувань не вказують наіснування шкідливого впливу симвастатину на кришталик ока людини.
Застосування підчас вагітності
Зокор® протипоказаний вагітнимжінкам.
Атеросклероз є хронічним процесом, і припиненняприйому ліпідознижуючих засобів під час вагітності не повинно значно впливатина результати довготривалого лікування первинної гіперхолестеринемії. Більшетого, холестерин та інші продукти циклу біосинтезу холестерину є необхіднимискладовими для розвитку плоду, в тому числі синтезу стероїдів та клітиннихмембран. Оскільки інгібітори редуктази HMG-CoA, такі як Зокор®,здатні знижувати синтез холестерину і, можливо, інших продуктів циклубіосинтезу холестерину, призначення Зокор®у може завдатишкоди плодові.
Є кілька повідомлень про вроджені аномалії уновонароджених, чиї матері під час вагітності приймали інгібітори редуктазиHMG-CoA (див. "Протипоказання"). Оскільки безпека у вагітних жінок невстановлена і немає явної користі від лікування Зокор®ом підчас вагітності, лікування слід негайно припинити після виявлення вагітності.
Призначенняматерям-годувальницям
Залишається невідомим, чи виділяється симвастатин абойого метаболіти з молоком матері. Оскільки значна кількість ліків зазнаєекскреції з материнським молоком, а також через великий ризик побічних проявів,жінкам, що приймають Зокор®, слід утриматись від годуваннягруддю (див. "Протипоказання").
Застосування упедіатрії
Безпека та ефективність застосування Зокору® удітей не встановлені. На даний час препарат не рекомендується призначати дітям.
Застосування в осіб похилого віку
Ефективність застосування симвастатину для лікуванняхворих віком старше 65 років, які отримували його під час контрольованихклінічних досліджень, що оцінювалась відносно зниження рівнів загального тахолестерину ЛПНЩ, виявлялась такою ж, як і для популяції в цілому. Збільшеннячастоти побічних ефектів, які би виявлялись клінічно або лабораторнимипоказниками, не відмічено.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Взаємодія лікарських засобів, що метаболізуються піддією CYP3A4.
Симвастатин метаболізується CYP3A4, однак не має пригнічуючої активностіпо відношенню до цього ферменту; з огляду на це, прийом симвастатину не чинитьвпливу на концентрацію в плазмі лікарських засобів, що метаболізуються під дієюCYP3A4. Потужні інгібітори CYP3A4 (див. нижче) збільшують ризик міопатії зарахунок зниження швидкості елімінації симвастатину. До числа таких препаратівналежать ітраконазол, кетоконазол, еритроміцин, кларитроміцин, інгібіториВІЛ-протеази нефазодон і циклоспорин (див. розділ «Особливостізастосування, Міопатія/Рабдоміоліз»).
Взаємодія з іншими гіполіпідемічними препаратами,здатними спричинити розвиток міопатії.
Ризик міопатії також підвищується при застосуванні такихліпідознижуючих препаратів, які не є потужними інгібіторами CYP3A4, але можуть викликати міопатію при монотерапії. Такимипрепаратами є гемфіброзил та інші фібрати, а також ліпідознижуючі дози (³1г/день) нікотинової кислоти (ніацину). (див. розділ «Особливості застосування, Міопатія/Рабдоміоліз»).
Заходи щодо зниження ризику розвиткуміопатії/рабдоміолізу.
Слід уникати супутнього прийому симвастатину з такими препаратами:ітраконазол, кетоконазол, еритроміцин, кларитроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази інефазодон. Якщо терапію переліченими препаратами неможливо відмінити,слід припинити на час курсу лікування цими препаратами прийом симвастатину.Супутній прийом будь-якого з перелічених інгібіторів CYP3A4 у терапевтичнихдозах повинен бути виключений, якщо переваги від такої комбінованої терапії непереважатимуть можливого ризику.
Для пацієнтів, що приймають циклоспорин, або гемфіброзил, або іншіфібрати, або ліпідознижуючі дози (³1 г/день) ніацину (нікотиновоїкислоти), доза симвастатину не повинна перевищувати 10 мг на добу. Слід уникатисупутнього призначення симвастатину з фібратами або ніацином, якщо тільки перевагивпливу на рівень ліпідів не перевищують ризик від застосування таких лікарськихкомбінацій. Доповнення терапії симвастатином прийомом цих препаратів, якправило, забезпечує незначне додаткове зниження концентрації ЛПНП, однак можебути також досягнуте додаткове зниження рівня ТГ і підвищення концентраціїЛПВП.
Дози симвастатину для пацієнтів, що отримували одночасно аміодарон абоверапаміл, не повинні перевищувати 20 мг на добу. Одночасне застосуваннясимвастатину в дозах понад 20 мг на добу з аміодароном або верапамілом повиннобути виключено, якщо тільки переваги застосування такої комбінації неперевищують потенціального ризику розвитку міопатії.
Всі пацієнти, які починають терапію симвастатином, а також пацієнти,яким здійснюють підвищення дози, повинні бути попереджені про можливевиникнення міопатії і проінструктовані шодо необхідності термінового зверненнядо лікаря у випадку виникнення будь-яких незрозумілих болів або болючості ум’язах чи м’язової слабкості. Терапія симвастатином повинна бути негайноприпинена, якщо міопатія діагностована або хоча б припускається. Наявністьвищеперелічених симптомів і/або більше, ніж 10-разове порівняно з верхньоюмежею нормальних показників підвищення концентрації креатинкінази, вказуює нанаявність міопатії. У більшості випадків після негайного припиненнязастосування симвастатину симптоми міопатії і підвищення рівня креатинкіназизникають. У пацієнтів, що починають застосування симвастатину або якіпереходять на підвищення дози препарату, доцільно проводити періодичневизначення концентрації креатинкінази, однак немає гарантій, що такиймоніторинг здатний запобігти розвитку міопатії.
Багато пацієнтів, які перенесли рабдоміоліз під час терапіїсимвастатином, мали ускладнений анамнез, у тому числі хворіли на нирковунедостатність, як правило, внаслідок цукрового діабету. Такі пацієнтипотребують більш ретельного моніторингу. Терапія симвастатином повинна бутитимчасово припинена у пацієнтів за кілька днів до виконання великих оперативнихвтручань, а також у післяопераційний період.
Взаємодія з іншими лікарськими препаратами.
Аміодарон і верапаміл: ризик розвитку міопатії збільшується внаслідок супутнього прийому аміодарону чи верапамілу, однакінші блокатори кальцієвих каналів не чинять такої дії (див. "Особливостізастосування", Міопатія/Рабдоміоліз).
Сік грейпфрута містить один або більше компонентів, які пригнічуютьCYP3A4 і можуть підвищити вміст у плазмі препаратів, які метаболізуютьсяCYP3A4. Ефект звичайного вживання соку (одна склянка 250 мл на день) ємінімальним (збільшення на 13% активності інгібіторів HMG-CoA-редуктази,виходячи з вимірювання площі під кривою "концентрація-час") і не маєклінічного значення. Однак дуже великі об''єми вживання соку (більше 1 літра вдень) значно підвищують плазматичний рівень активності інгібіторівHMG-CoA-редуктази під час терапії симвастатином. У зв''язку з цим необхідноуникати вживання соку грейпфрута у великих об''ємах (див. розділ «Особливостізастосування, Міопатія/Рабдоміоліз »).
Похіднікумаринового ряду.
У ході двох клінічних досліджень, одне з якихпроводилось за участю здорових добровольців, а інше - за участю хворих нагіперхолестеринемію, симвастатин в дозі 20-40 мг на день посилював діюкумаринових антикоагулянтів: протромбіновий час, представлений у виглядіСтандартного міжнародного коефіцієнта (International Normalized Ratio (INR)),зростав від 1,7 до 1,8 і від 2,6 до 3,4 у добровольців і у хворих відповідно. Упацієнтів, що приймають кумаринові антикоагулянти, протромбіновий час повиненвизначатись перед початком лікування симвастатином і достатньо часто протягомпочаткового його періоду з метою переконання відсутності значних відхиленьпоказника протромбінового часу. Як тільки цей показник стабілізується,протромбіновий час можна перевіряти з частотою, звичайно рекомендованою прилікуванні антикоагулянтами кумаринового ряду.
При зміні дози або відміні симвастатину слідповторити ту ж процедуру.
У хворих, які не приймали антикоагулянтів, лікуваннясимвастатином не було пов’язано з кровотечами або зміною протромбінового часу.
Умови та термін зберігання.
Термін придатності 2 роки.
Не можна використовувати препаратпісля закінчення терміну, зазначеного на упаковці.
Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі нижче 30С. Не допускатипідвищення температури понад 50С.