ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосуванняпрепарату
СИМГАЛ
(SIMGAL)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: симвастатин; бутаноєвої кислоти 2,2-диметил-,1,2,3,7,8,8а-гексагідро-3,7-диметил-8-[2-(тетрагідро-4-гідрокси-6-оксо-2Н-піран-2-іл)]-1-нафталеніл ефір, [1S-[1a, 3a, 7b, 8b (2S*, 4S*),8ab]];
основні фізико-хімічні властивості:
таблетки по 10 мг – круглі, двоопуклі таблетки в оболонцісвітло-рожевого кольору;
таблетки по 20 мг – круглі, двоопуклі таблетки в оболонці рожевогокольору, з розподілювальною рискою на одному боці;
таблетки по 40 мг – круглі, двоопуклі таблетки в оболонцітемно-рожевого кольору, з розподілювальною рискою на одному боці;
склад: 1 таблетка містить 10 мг, 20 мг або 40 мг симвастатину;
допоміжні речовини: кислота аскорбінова, целюлоза мікрокристалічна,бутилгідроксіанізол, магнію стеарат, кислоти лимонної моногідрат, крохмалькукурудзяний прежелатинізований 1 500, лактози моногідрат, Оpadry.
Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Гіполіпідемічні засоби. ІнгібіториГМГ-КoA-редуктази.
Код АТС С10АА01.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Симвастатин єінгібітором ГМГ-КoA-редуктази – ферменту, який каталізує реакцію утвореннямевалонової кислоти із КоА. Інгібіція цього ензиму веде до зниженняплазматичного рівня холестерину. Первинним місцем дії симвастатину є печінка.Інгібіція синтезу холестерину в печінці призводить до збільшення кількостіЛПНЩ-рецепторів (рецепторів до ліпопротеїнів низької щільності) в печінці таекстрагепатальних тканинах, що, в свою чергу, веде до підвищеного катаболізмухолестерину-ЛПНЩ.
Симвастатин знижує рівень загального холестерину, холестерину ЛПНЩ тааполіпопротеїну В у пацієнтів з гіперхолістеринемією. Під час проведеннятерапії симвастатином одночасно відбувається помірне зниження рівнятригліцеридів і помірне підвищення рівня холестерину ЛПВЩ (ліпопротеїніввисокої щільності).
Фармакокінетика. Симвастатин добре абсорбується ізШКТ. При “першому проходженні” через печінку симвастатин біотрансформується зутворенням активних бета-гідроксиметаболітів, 95% з яких зв’язується зплазматичними білками. Концентрація бета-гідроксикислоти у системному кровотоцістановить менше 5% від прийнятої дози. Максимальна плазматична концентраціядосягається через 1-2 години після прийому. Симвастатин є субстратом СYР3А4.Головними метаболітами є бета-гідроксикислота і чотири додаткових активнихметаболіти. Після перорального застосування приблизно 13 % виводиться нирками,переважно у формі неактивних метаболітів, і 60 % з калом протягом 96 годин.Біологічний період напіввиведення бета-гідроксикислотного метаболіту становитьу середньому 1,9 години, тільки 3% від прийнятої дози виводиться із сечею.
Одночасний прийом їжі не впливає на всмоктування.Лікарський засіб не кумулює в організмі після тривалого застосування. Невідомо,чи виводиться симвастатин з грудним молоком.
Показання для застосування.
Ішемічнахвороба серця як з проявами гіперхолестеринемії, так і з нормальними рівнямихолестерину, для зниження ризику її ускладнень (уповільнення розвиткукоронарного атеросклерозу, нефатального інфаркту міокарда, транзиторнихішемічних атак, коронарної смерті).
Первинна гіперхолестеринемія чи змішані дисліпідемії - як доповнення додієтотерапії, коли дієтотерапія чи інші нефармакологічні методи лікування(наприклад фізичні вправи, зменшення маси тіла) неефективні.
Гомозиготна спадкова гіперхолестеринемія - як доповнення додієтотерапії та інших методів лікування, спрямованих на зниження рівня ліпідів,або коли ці методи неефективні.
Спосіб застосування та дози. Діапазон доз становить 10-80 мг на добу, препаратприймають один раз на добу, ввечері. За необхідності дозу коригують рівномірно,з інтервалами не менше 4 тижнів, до максимальної дози 80 мг на добу. Доза 80 мгна добу рекомендується тільки для пацієнтів з тяжкою гіперхолестеринемією і звисоким ризиком серцево-судинних ускладнень.
Гіперхолестеринемія
Початкова доза – 10-20 мг на добу, один раз, увечері. Коли потребуєтьсязначне зниження ЛПНЩ (більше 45%), початкова доза може бути 20-40 мг на добу,один раз, увечері.
Гомозиготна спадкова гіперхолестеринемія
Призначають 40 мг Симгалу на добу,ввечері чи 80 мг на добу в три прийоми: 20 мг,
20 мг і вечірня доза – 40 мг.
Профілактика серцево-судинних захворювань
Ішемічна хвороба серця з високим ризиком ускладнень – рекомендуєтьсядоза 20-40 мг
на добу, ввечері. Медикаментозну терапію можна починати одночасно здієтотерапією і фізичними вправами.
Комбінована терапія
При лікуванні в комбінації з лікарськими засобами, що посилюютьексрецію жовчної кислоти, Симгал необхідно приймати більше, ніж за 2 годиниперед або більше, ніж через 4 години після застосування цих лікарських засобів.
Дози при нирковій недостатності
Хворі з легким або середнім ступенем тяжкості ниркової недостатності непотребують коригування дози лікарського засобу, оскільки виділення ниркамисимвастатину незначне. У хворих з тяжким ступенем ниркової недостатності(кліренс креатиніну < 30 мл/хв) лікування починається з дози, що неперевищує 10 мг на добу. Протягом усього періоду терапії такі пацієнти повиннізнаходитись під контролем.
Застосування у літньому віці
Коригування дози не проводиться.
Застосування у дитячому та підлітковому віці
Ефективність і безпека застосування при лікуванні дітей до 18 років невстановлені, тому Симгал не рекомендується призначати дітям.
Побічна дія. Частота побічних явищ, які реєструвались під часклінічних досліджень і у післяреєстраційний період застосування, буликласифіковані на основі оцінки частоти їх виникнення у великих, довготривалих,плацебоконтрольованих клінічних дослідженнях, включаючи дослідження “HPS” і“4S” за участі 20 536 и 4 444 пацієнтів відповідно. У дослідженні “HPS”реєструвались тільки серйозні побічні явища, наприклад міалгія, підвищеннярівня трансаміназ сироватки і креатинінкінази. У дослідженні “4S” реєструвалисьусі зазначені нижче побічні дії. Якщо у цих дослідженнях частота побічних явищпри лікуванні симвастатином була меншою чи аналогічною частоті, яка спостерігаласьу групі, що отримувала плацебо, і у звітах вказувався однаковий причиннийзв’язок, то такі побічні явища класифікувались як рідкі. Частота побічної діїранжирована так: дуже часто (> 1/10), часто (=> 1/100, <1/10), нечасто((=> 1/1000, <1/100), рідко (=> 1/10 000, <1/1000), дуже рідко
(<1/10 000), включаючи окремі повідомлення.
Порушення системи крові та лімфатичної системи
Рідко: анемія.
Порушення нервової системи
Рідко: головний біль, порушення сну, парестезія, запаморочення,периферична нейропатія.
Порушення шлунково-кишкового тракту
Рідко: запор, біль у животі, метеоризм, диспепсія, діарея, нудота,блювання, панкреатит.
Гепатобіліарні порушення
Рідко: гепатит/жовтуха.
Шкірні прояви
Рідко: висипання, пруритус, алопеція.
Порушення скелетно-м’язові, сполучної і кістної тканин
Рідко: міопатія, рабдоміоліз, міалгія, м’язові судоми.
Загальні порушення
Рідко: астенія.
Рідко спостерігається синдром підвищеної чутливості: ангіоневротичнийнабряк, вовчакоподібний синдром, ревматична поліміалгія, дерматоміозит,васкуліт, тромбоцитопенія, еозинофілія, підвищена ШОЕ, артрит і артралгія,уртикарія, фотосенсибілізація, пропасниця, припливи, задишка, слабкість.
Лабораторні аналізи
Рідко: підвищення трансаміназ сироватки (аланін-амінотрансферази,аспартат-амінотрансферази, гама-глутаміл-транспептидази), підвищення лужноїфосфатази; збільшення рівня креатинінкінази у сироватці.
Протипоказання. Підвищена чутливість до компонентів препарату;захворювання печінки в активній фазі чи стійке підвищення трансаміназ сироваткинеясної етіології; вагітність і годування груддю; лікування інгібіторамицитохрому Р450 3А4 (наприклад ітраконазолом, кетоконазолом, інгібіторамиВІЛ-протеази, еритроміцином, кларитроміцином, телітроміцином, нефазодоном),порфірія; вік до 18 років.
Передозування. В літературі є повідомлення про поодинокі випадкипередозування при застосуванні симвастатину. Специфічних симптомів виявлено небуло. Специфічного лікування не існує. Терапія – симптоматична. Припередозуванні необхідно спровокувати блювання, застосувати активоване вугілля.Слід контролювати функції печінки і нирок, рівень креатинінкінази у сироватцікрові.
Особливості застосування. Всі хворі, які починають лікування симвастатином абояким підвищують дозу, повинні бути поінформовані про ризик виникнення міопатіїі про необхідність швидко повідомляти лікаря про появу болю, напруження числабкості у м’язах.
З обережністю слід проводити лікування хворих, схильних дорабдоміолізу. Рівень креатинінкінази (КК) слід визначати перед початкомлікування у таких випадках:
- вік хворих більше 70 років;
- тяжкі інфекційні захворювання;
- тяжкі ендокринологічні захворювання, наприклад гіпотиреоз, що непіддається лікуванню;
- порушення ниркової функції;
- наявність в анамнезі спадкових м’язовихпорушень;
- стани, при яких існує ризик розвитку судомних нападів;
- м’язова токсичність при застосуванні статинів, але не фібратів;
- тяжкі оперативні втручання;
- зловживання алкоголем.
У таких випадках необхідно оцінити співвідношення ризик/користь. Прилікуванні слід проводити клінічний нагляд за пацієнтами. Якщо рівні КК у 5разів більше за верхню межу норми, лікування не слід починати. У випадкуповернення рівнів КК до норми можна розглянути питання про початок відновленнялікування статином з призначенням найменшої дози і проведенням безпосередньогонагляду за хворим.
Лікування симвастатином слід тимчасово припинити за кілька днів допланової хірургічної операції.
Якщо лікування ітраконазолом, кетоконазолом, еритроміцином,кларитроміцином або телітроміцином неможливо уникнути, лікування симвастатиномнеобхідно тимчасово припинити на період лікування антибіотиками.
Доза симвастатину не повинна перевищувати 10 мг на добу при одночасномузастосуванні з циклоспорином, гемфіброзилом, нікотиновою кислотою в дозах, якізнижують рівень ліпідів (=> 1 г на добу). Якщо клінічний ефект не будеперевищувати можливий ризик, необхідно уникати одночасного застосуваннясимвастатину із гемфіброзилом.
З обережністю слід призначати фенофібрат у комбінації із симвастатином,оскільки фенофібрат також може спричинювати міопатію.
Необхідно уникати одночасного застсосування симвастатину в дозах вище20 мг на добу з амідароном і верапамілом, якщо очікуваний клінічний ефект небуде перевищувати потенційний ризик виникнення міопатії.
Перед і під час лікування Симгалом рекомендується проводити заклінічними показаннями тести щодо визначення функції печінки. Для хворих, якимзбільшують дозу Симгалу до 80 мг, проводять додатковий тест перед початкомзбільшення дози, через 3 місяці після підвищення до 80 мг і після цього –періодично (наприклад 1 раз на півроку) протягом першого року лікування.Особливу увагу слід приділяти хворим, у яких спостерігаються підвищені рівнітрансаміназ сироватки: їм необхідно своєчасно проводити аналіз. Якщоспостерігається тенденція до збільшення рівня трансаміназ, особливо якщо верхнямежа норми збільшується більше, ніж у 3 рази, і залишається стійкою, необхідноприпинити лікування симвастатином.
Як і при лікуванні іншими гіполіпідемічними засобами, при лікуваннісимвастатином можливе помірне підвищення рівнів трансаміназ сироватки (менше,ніж в 3 рази від верхньої межі норми). Ці зміни спостерігаються на початкулікування, часто бувають тимчасовими, не супроводжуються будь-якими симптомамиі потребують відповідного медичного контролю.
Не слід призначати Симгал хворим зі спадковою непереносимістюгалактози, дефіцитом лактази Лаппа чи порушеннями всмоктування глюкози ігалактози.
Слід брати до уваги, що іноді під час лікування препаратом можевиникати запаморочення. Це вимагає особливої обережності при керуваннітранспортними засобами та при роботі з механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Фармакодинамічні взаємодії.
Взаємодія з гіполіпідемічними лікарськими засобами, які самі можутьспричинювати міопатію
Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, збільшується при застосуванні упоєднанні з фібратами і нікотиновою кислотою. Одночасне застосуваннягемофіброзилу призводить до збільшення рівнів симвстатину у плазмі.Застосування симвастатину з фенофібратом непідтверджувало той факт, що ризиквиникнення міопатії перевищує суму окремих ризиків для кожного препарату.
Симвастатин підвищує рівень дигоксину у плазмі крові.
Фармакокінетичні взаємодії
Взаємодія за участі СYP3А4
Симвстатин є субстратом цитохрому Р450 3А4. Потужні інгібіторицитохрому
Р450 3А4 під час лікування симвастатином збільшують ризик міопатії ірабдоміолізу. Це такі інгібітори, як ітраконазол, кетоконазол, еритроміцин,кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази, нефазодон. Застосування усполученні з ітраконазолом призводило до більше, ніж 10-кратне збільшення діїсимвастатинової кислоти (активний бета-гідроксикислотний метаболіт).Телітроміцин спричинює 11-кратне збільшення дії симвастатинової кислоти.
Тому комбінаціїї з вищезгаданими препаратами протипоказані. Якщо ж невдається уникнути лікування ними, терапію симвастатином слід припинити до кінцякурсу.
Необхідно з обережністю застосовувати симвастатин при одночасномулікуванні менш потужними інгібіторами СYP3А4 – циклоспорином, верапамілом,дилтіаземом.
Ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу збільшується при лікуванніциклоспорином у сполученні з високими дозами симвастатину, тому дозасимвастатину у цьому разі не повинна перевищувати 10 мг на добу.
Гемфіброзил
Гемфіброзил збільшує AUC симвастатинової кислоти в 1,9 рази, можливо зарахунок інгібіції глюкуронідації.
Амідарон і верапаміл
Ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу збільшується при лікуванніамідароном і верапамілом у сполученні з високими дозами симвастатину, тому дозасимвастатину у цьому разі не повинна перевищувати 20 мг на добу, якщо клінічнийефект не буде перевищувати високий ризик виникнення міоптії і рабдоміолізу.
Дилтіазем
Доза симвастатину не повина перевищувати 40 мг на добу при одночасномулікуванні з дилтіаземом, якщо клінічний ефект не буде перевищувати високийризик виникнення міоптії і рабдоміолізу.
Грейфрутовий сік
При лікуванні симвастатином слід уникати вживання грейпфрутового соку,оскільки він є інгібітором цитохрому Р450 3А4.
Пероральні антикоагулянти
Клінічні дослідженння показали, що симвастатин у дозі 20-40 мг на добупомірно збільшував ефект кумаринових антикоагулянтів. У хворих, які лікуютьсякумариновими антикоагулянтами, протромбіновий час слід визначати перед початкомлікування симвастатином і досить часто – на початку лікування, щоб упевнитись увідсутності значущої зміни протромбінового часу. Після досягнення стабілізаціїпоказника його можна контролювати через періоди, які звичайно рекомендуютьсядля хворих, що лікуються кумариновими антикоагулянтами. При зміні дозисимвастатину чи при припиненні лікування ним необхідне повторне проведеннязазначеної процедури.
Симвастатин не має інгібуючого ефекту на цитохром Р450 3А4, тому вважається,що симвастатин не змінює концентрацію речовин, які метаболізуються за участіцитохрому Р450 3А4.
При одночасному застосуванні з дигоксином підвищується рівень дигоксинув сироватці крові.
Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі до 25 0Св недоступному для дітей місці.
Термін придатності – 4 роки.