ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосуванняпрепарату
СИМВАГЕКСАЛ
(SIMVAHEXAL®)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви:симвастатин; (1S, 3R, 7S, 8S, 8aR)-8-[2-[(2R, 4R)-4-
гідроксі-6-оксотетрагідро-2Н-піран-2-у1]етил]3,7-диметил-1,2,3,7,8,8а-гексагідронафтален-1-у12,2-диметилбутаноат;
основні фізико-хімічні властивості:
Симвагексал 10 мг – таблетки, вкриті оболонкою, подовженої форми,опуклі, блідо-рожевого
кольору з рискою з одного боку та відбитком SIM 10 з другогобоку.
Симвагексал 20 мг – таблетки, вкриті оболонкою, подовженої форми,опуклі, блідо-оранжевого
кольору з рискою з одного боку та відбитком SIM 20 з другогобоку.
склад:
1 таблетка Симвагексал 10 мг містить симвастатину 10мг;
1 таблетка Симвагексал 20 мг містить симвастатину 20мг;
допоміжні речовини: крохмалькукурудзяний прежелатинізований, лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна,бутилгідроксіанізол, кислота аскорбінова, кислота лимонна (моногідрат), магніюстеарат;
оболонка: гіпромелоза 5 cps, гіпромелоза 15 cps, тальк, титану діоксид(E171), заліза оксид жовтий (E172), заліза оксид червоний (Е 172).
Форма випуску. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Препарат, що знижує рівень холестерину татригліцеридів у сироватці крові. Інгібітор ГМГ КоА-редуктази.
Код АТС С10А А01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Симвастатин - гіпохолестеринемічнийпрепарат, синтезований з продуктів ферментації Aspergillus terreus.
При пероральному застосуванні симвастатин, який є неактивним лактоном,шляхом гідролізу переходить в активну бета-гідроксильну форму - основнийметаболіт і інгібітор 3-гідрокси-3-метилглютарилкофермент A (ГМГ КоА)-редуктази,ферменту, який є каталізатором реакції утворення мевалонату з ГМГ КоА та якийобмежує початкову стадію біосинтезу холестерину. Активна форма симвастатину єспецифічним інгібітором ГМГ КоА-редуктази, тому механізм дії симвастатинупов’язаний, головним чином, з порушенням синтезу холестерину в печінці настадії мевалонової кислоти.
При добовій дозі від 10 до 80 мг препарат знижує вміст загальногохолестерину в плазмі крові, а також концентрацію ліпопротеїдів низької і дуженизької щільності (ЛНЩ, ЛННЩ). Крім того, при одночасному зменшенні рівнятригліцеридів плазми крові симвастатин дещо підвищує рівень антиатерогеннихліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ).
Оскільки процес утворення мевалонату з ГМГКоА відбувається на ранньому етапі біосинтезу холестерину, лікуваннясимвастатином не супроводжується накопиченням в організмі потенційно шкідливих,токсичних стеролів. Більш того, ГМГ КоА, у свою чергу, досить швидкоперетворюється в ацетил-КоА - речовину, яка активно бере участь у багатьохпроцесах біологічного синтезу організму.
При лікуванні хворих на гіпертригліцеридемію(концентрація тригліцеридів перевищує 2,25 ммоль/л) симвастатин зменшуєконцентрацію тригліцеридів у плазмі крові на 30 %.
Симвастатин ефективний при лікуванніпервинної гіперхолестеринемії, коли недостатньо призначення дієти. Препаратвиявляє високу ефективність відносно зниження рівня загального холестерину таЛПНЩ у випадках сімейної та несімейної форм гіперхолестеринемії, а також призмішаній гіперліпідемії, коли підвищенний вміст холестерину є фактором ризикурозвитку атеросклеротичного ураження судин. Симвастатин не спричинює збільшеннявиділення жовчі, тому при прийомі препарату не слід очікувати збільшенняймовірності виникнення холециститу.
Ефект при лікуванні препаратом досягаєтьсяпротягом 2 тижнів, максимальний терапевтичний ефект – протягом 4-6 тижнів відпочатку лікування. Ефект зберігається при продовженні лікування. При припиненнілікування загальний вміст холестерину повертається до рівня, що спостерігавсяна початку лікування.
Фармакокінетика
Симвастатин у препараті представлений увигляді неактивної лактонної форми, яка в організмі шляхом гідролізу переходитьу відповідну бета-гідроксильну форму.
Після перорального прийому препарату симвастатиндобре абсорбується із шлунково-кишкового тракту та потрапляє у системнийкровотік. Зв’язування з білками плазми крові становить 95%. Максимальнаконцентрація активних інгібіторів у плазмі досягається приблизно через 1-2години після прийому препарату.
Симвастатин і метаболіти виводяться, восновному, з жовчю. Період напіввиведення з великого кола кровообігуінгібіторів ГМГ КоА-редуктази становить близько 2 годин.
Концентрація активного метаболітусимвастатину у системному кровотоці становить менше 5% від прийнятої дози.
З сечею виводиться менше 0.5% дози препаратуу вигляді інгібіторів ГМГ КоА-редуктази протягом 96 годин.
Показання для застосування.
Гіперхолестеринемія: знижує в плазмі крові вміст загальногохолестерину та ліпопротеїнів
низкою щільності (ЛПНЩ) у хворих з первинною гіперхолестеринемією(тип IIa) та у хворих з
комбінованою гіпертриглицеридемією (тип IIb) у поєднанні здотриманням дієти, коли лише
дотримання дієти та інші методи нефармакологічного лікуваннявиявилися недостатньо
ефективними (наприклад: фізичні вправи та зниження ваги).
Ішемічна хвороба серця: для вторинної профілактики ішемічноїхвороби серця у пацієнтів з
високим рівнем холестерину у плазмі (> 5.5 ммол/л).
Профілактика симвастатином показана за умови, що концентраціязагального холестерину
складає понад 5.5. ммоль/л (212 мг/дл) незважаючи на дотриманняліпидознижуючої дієти
та інших нефармакологічних методів лікування; і призначається упоєднанні з дієтою
та іншими нефармакологічними методами (наприклад: фізичні вправиі зниження ваги).
Спосіб застосування та дози.
Перед початком прийому Симвагексалу пацієнту слід призначитистандартну гіпохолестири-
нову дієту, якої необхідно дотримуватись також і під часлікування препаратом.
Таблетки Симвагексал рекомендується приймати один раз на добу, ввечері,незалежно від прийому їжі, ковтати не розжовуючи та запивати водою.
Гіперхолестеринемія: Звичайна початкова доза складає 10 мг/добуввечері. Для пацієнтів з легкою та помірної гіперхолестеринемією початкова дозаможе складати 5 мг/добу, у поєднанні з нефармакологічними методами (наприклад:фізичні вправи та зниження ваги), якщо окремо нефармакологічні методиадекватного ефекту не забезпечують.
Корекція дози має проводитися на підставі визначення рівня холестеринув плазмі крові і може здійснюватися з періодичністю не менш ніж раз на 4 тижні.Звичайна максимальна добова доза — 40 мг. У пацієнтів з тяжкоюгіперхолестеринемією за відсутності ефекту добової дози 40 мг, а також привисокому серцево-судинному ризику, дозу можна збільшити до 80 мг. на добу. Призниженні рівня ЛНЩ нижче 75 мг/дл (1.94 ммоль/л) чи загального холестеринуплазми крові нижче 140 мг/дл (3.6 ммоль/л) можна зменшити дозу препарату.
При ішемічній хворобі серця початкова доза становить 20 мг (однатаблетка Симвагексал 20 мг) один раз на добу, ввечері. Корекція дози маєпроводитися на підставі визначення рівня холестерину в плазмі крові і можездійснюватися з періодичністю не менш ніж раз на 4 тижні. Максимальна добовадоза становить 80 мг препарату (4 таблетки Симвагексал 20 мг) один раз на добу,ввечері. При зниженні рівня ліпопротеїдів низької щільності нижче 75 мг/дл(1,94 ммоль/л) чи загального холестерину плазми крові нижче 140 мг/дл (3,6ммоль/л) слід поступово зменшувати дозу препарату з такою ж періодичністю, зякою вона підвищувалась.
Супутня терапія: симвастатин ефективний препарат як у якостімонотерапії, так і у комбінації з засобами, що посилюють екскрецію жовчі(колестирамін, колестипол).
При одночасному прийомі хворими таких холестеринознижуючих препаратівяк колестипол або колестирамін, приймати симвастатин потрібно за годину до абочерез 4 години після прийому вищевказаних препаратів, щоб запобігти зниженнюрівня усмоктування симвастатину. При одночасному призначенні симвастатину іциклоспорину, фібратів або ніацину максимальна добова доза повинна складати 10мг, (див. Особливості застосування “Вплив на м’язи опорно-рухового апарата” іВзаємодія з іншими лікарськими засобами “Інші препарати супутньої терапії”).Порушення функції нирок: оскільки симвастатин через нирки практично невиводиться, немає необхідності зменшувати дозу препарату пацієнтам з легкоюформою хронічної ниркової недостатності. Хворим з важкою нирковою недостатністю(кліренс креатінину < 30 мол./хв) дози понад 10 мг на добу призначати требаз особливою обережністю і, якщо така доза все ж необхідна, лікування маєпочинатися з обережністю (див. також Особливості застосування).
Застосування в педіатрії: Не рекомендують призначати симвастатин дітям.Безпека та ефективність у педіатричній практиці не встановлені (див. такожОсобливості застосування).
Призначення особам похилого віку:
Ефективність і безпека застосування симвастатину серед пацієнтів віком понад70 років, які перенесли інфаркт міокарда, не досліджувалися.
Побічна дія.
| | ЗАГАЛЬНІ
(>1/100)
| ОКРЕМІ
(>1/100, <1/100)
| ПООДИНОКІ
(< 1/1000)
|
| Загальні порушення
| | астенічний синдром
| |
| Порушення з боку шлунково-кишкового тракту
| запор, нудота, метеоризм, біль у шлунку
| діарея, шлункові розлади, блювання
| |
| Порушення з боку печіки
| | | жовтяниця, гепатит, панкреатит
|
| Порушення з боку нервової системи
| | головний біль
| запаморочення парестезії, периферична невропатія
|
Порушення з боку системи кровотворення
| | | анемія
|
| Порушення з боку шкіри
| | свербіж шкіри, шкірні висипання, екзема
| облисіння
|
| Порушення з боку кістково-м’язової системи
| | | міозит, міалгіт, судоми м’язів, гострий некроз м’язів
|
| Порушення функції нирок
| | | ниркова недостатність
|
Застосування симвастатину дуже рідкопов’язують з еректильними розладами.
Повідомлялося про поодинокі випадки синдромупідвищеної чутливості до препарату. Підвищена чутливість проявлялась у виглядіангіоневротичного набряку, вовчакоподібного синдрому, ревматоїдноїполіневралгії, васкуліту, тромбоцитопенії, еозинофілії, артриту, артралгії,кропив’янки, світлочутливості, пропасниці, припливів крові до обличчя, задишкита знедужання.
Лабораторні результати.
Відмичалося зростання концентрації лужноїфосфатази і гамма-глутамілтрансферази. Можливо стійке підвищення активностітрансаміназ, що більш ніж у три рази перевищує верхню межу норми. При лікуваннісимвастатином у хворих відмічалося незначне минуще підвищення концентраціїсироваткової креатинінкінази у фракції КК (креатинкіназа), .
Негативні реакції, спричиненіневстановленими причинами.
Мали місце поодинокі повідомлення про такінесприятливі реакції, як депресія, різні форми еритеми, включаючи синдромСтівенса−Джонса, лейкопенія і пурпура.
Протипоказання.
Підвищена чутливість доодного з компонентів препарату.
Захворювання печінки вактивній фазі або непояснене стійке підвищення рівнів трансаміназ плазми крові.
Міопатія.
Паралельне застосування кетоконазолу, траконазолу та інгібіторівВІЛ-протеази
Вагітність і період лактації.
Дитячий вік.
Наявність трансплантованих органів та прийом імунодепресантів.
Препарат може призначатися жінкам дітородного віку тільки за умовизастосування контрацептивів.
Передозування.
Специфічних симптомів передозування у пацієнтів не виявлено. Можливі слабкість,запаморочення, алергічні прояви у вигляді свербежу шкіри, алергічних шкірнихвисипань; порушення з боку шлунково-кишкового тракту - нудота, блювання, біль ушлунку.
У фазі передозування необхідні заходи з видалення препарату (промиванняшлунка, прийом активованого вугілля протягом 30 хвилин після прийомупрепарату), симптоматичне лікування, а також контроль активності трансаміназ вумовах стаціонару.
Особливості застосування.
Вплив на функцію печінки може відмічатися незначним підвищенням рівнівсироваткових трансаміназ відразу після початку прийому симвастатину. При цьомунеобхідності відміни прийому препарату немає. Рекомендується всім пацієнтамперед початком лікування препаратом проводити аналіз функції печінки і потімконтролювати функцію печінки з періодичністю два рази на рік протягом першогороку лікування або протягом одного року після останнього збільшення дози.Пацієнтам, яким доза поступово збільшується до 80 мг, необхідно проводитиконтроль печінкових проб через кожні три місяці застосування максимальної дози.Особливу увагу треба приділяти пацієнтам, у яких розвивається підвищення рівнівтрансаміназ сироватки - такі пацієнти потребують негайного повторногодослідження, а у подальшому аналізи виконуються з більшою частотою. При стійкомузростанні рівнів трансаміназ плазми крові більш ніж у три рази, лікуваннянеобхідно припинити.
Препарат призначається зобережністю хворим, які вживають значні кількості алкоголю, а також занаявності в анамнезі захворювань печінки.
Дія на м’язи. Симвастатин та інші інгібітори ГМГ КоА-редуктази можуть вокремих випадках спричинювати міопатію, яка виявляється болями у м’язах або їхслабкістю із значним підвищенням рівня креатинфосфокінази (більше, ніж у 10разів відповідно верхньої межі норми). Є поодинокі повідомлення про випадкирабдоміолізу з розвитком гострої ниркової недостатності, спричиненоїміоглобінурією.
Побічні м’язові реакції залежать від застосованої дози, тому у тихвипадках, коли призначаються максимальні дози симвастатину, має бути посиленийконтроль ферменту креатинкінази.
Розвиток міопатії при взаємодії з іншими медичними препаратами: частотаі тяжкість міопатії
зростає при паралельному прийомі хворими інгібіторів HMG-Coредуктази разом з медичними
препаратами, які самі по собі можуть викликати міопатію,наприклад, гемфіброзил та інші фібрати та гіполіпидемічні дози ( => 1г/добу) ніацину (нікотинової кислоти). Крім того, ризик виникнення міопатіїзростає при більш високих рівнях інгібіторів активності HMG-CoА (кофермент Агрупи білків з високою рухливістю) редуктази в плазмі крові.
Метаболізм симвастатину та інших інгібіторів HMG-Co редуктазипроходить за участю цитохромом Р 450 ізоформи 3А4 (CYP3A4). Деякі препарати,які мають значний інгибиторний вплив на ці метаболічні шляхи можуть істотнозбільшити рівень інгібіторів HMG-Co редуктази в плазмі крові, що у свою чергузбільшує ризик виникнення міопатії. У перелік цих препаратів входятьцикслоспорин, протигрибкові азольні препарати похідними інтраконазол ікетоконазол, макролідні антибіотики, еритроміцин та кларітроміцин, інгібіториВІЛ протеази та антидепресант нефазодо
Зниження ризику міопатії.
1. Загальні міри.
Пацієнтів, які тільки починають приймати симвастатин, требапроінформовати про ризик виникнення міопатії і порадити їм негайно повідомлятилікаря про виникнення непоясненого болю, підвищеної чутливості у м’язах, там’язової слабкості. Рівні креатинфосфокінази, що у 10 разів перевищують верхнюмежу норми, а також наявність у пацієнта симптомів непоясненого м’язового болювказують на виникнення міопатії. При встановленні діагнозу міопатії чи підозріна нього прийом симвастатину необхідно припинити.
У пацієнтів, історія хвороби яких ускладнена супутніми захворюваннями,у тому числі нирковою недостатністю в наслідок цукрового діабету, існуєпідвищений ризик розвитку рабдоміолізу. Для таких пацієнтів потрібніобережність і контроль стану при збільшенні дози Симвагексалу.
Оскільки невідомі побічні наслідки тимчасового переривання терапії,лікування симвастатином має бути припинено за декілька діб до елективноговеликого оперативного втручання.
2. Міридля зменшення ризику міопатії, викликаної взаємодією з супутніми лікарськимипрепаратами (див .вище). Розглядаючи варіант комбінованої терапію симвастатиномта одним з взаємодіючим з ним лікарським препаратом мається зважити потенційніризики та переваги, і необхіднє ретельне спостереження пацієнтів для виявленнябудь-яких ознак і симптомів м’язового болю, хворобливості чи слабості, особливопротягом перших місяців терапії та протягом періодів будь-якого збільшеннятитру дози одного з лікарських засобів. В таких ситуаціях доцільні періодичнівиміри CPK, але немає ніякої гарантії, що такий контроль дасть змогу попередитиміопатію.
Необхідно уникати комбінованого використаннясимвастатину з фібратами та нікотиновою кислотою (ніацином), якщо позитивнийефект подальшої зміни ліпідного рівня, скоріш за все, не переважить збільшенняризику подібної комбінації цих препаратів. Комбінації фібратів або ніацину змалими дозами симвастатину застосовували без прояву міопатії під час невеликих,короткострокових клінічних іспитів з ретельним контролем. Доповнення цихпрепаратів інгібіторами HMG-Co редуктази звичайно забезпечує незначнедодаткового зменшення рівня загального холестерину ліпопротеїнів низкоющільності (ЛПНЩ), але при цьому може мати місце подальше зменшеннятриглицерідів і додаткове збільшення холестерину ліпопротеїнів високоїщільності (ЛПВЩ). При застосуванні одного з цих препаратів разом зсимвастатином ризик виникнення міопатії менший, ніж при паралельномупризначенні фібратів чи ніацину.
У пацієнтів, що паралельноприймають циклоспорин, фібрати чи ніацин, доза симвастатину звичайно має неперевищувати 10 мг/днів (див. Спосіб застосування та дози “Супутня терапія”),оскільки ризик міопатії істотно зростає при більш високих дозах.
Вплив на зір. Останні дані,отримані під час тривалих клінічних досліджень, вказують на відсутність впливусимвастатину на кришталик ока людини.
Вплив на функціюї нирок. Оскільки симвастатин через нирки практично невиводиться, немає необхідності зменшувати дозу препарату пацієнтам з легкоюформою хронічної ниркової недостатності. Пацієнтам з тяжкою нирковоюнедостатністю (при кліренсі креатиніну менше ніж 30 мл/хв) дози препарату понад10 мг на добу призначати треба з особливою обережністю, і, якщо така доза все жнеобхідна, лікування має починатися під контролем функції нирок (оскільки упацієнти з вираженим станом тяжкої ниркової недостатності при застосуваннісимвастатину підвищується ризик розвитку побічних дій)..
Порфірія. Ефективність і безпека застосування препарату хворими напорфірію не досліджувалися.
Призначення пацієнтам похилого віку. Ефективність і безпеказастосування препарату пацієнтами віком старше 70 років, які перенесли інфарктміокарда, не досліджувалися.
Наповнювач. Таблетки містять дуже невеликукількість бутилгідроксіанізолу, якій має подразливу дію на шкіру, очі таслизові оболонки, тому пацієнтам з ускладненим алергологічним анамнезомпрепарат слід призначати з обережністю.
Вплив на здатність керувати автомобілем тапрацювати з механічними системами. Прийом симвастатину характеризуєтьсявідсутнім або незначним впливом на здатність керувати автомобілем та працюватиз механічними системами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Гемфіброзил та інші фібрати, гіполіпідемічнідози нікотинової кислоти (> 1 г/день) не впливають на фармакокінетичнівластивості симвастатину. Але коли вищезазначені лікарські засоби призначаютьсяразом з симвастатином, ризик виникнення міопатії збільшується, тому необхідноуникати їх одночасного використання. Необхідно уникати комбінованоговикористання симвастатину з фібратами та нікотиновою кислотою, якщо позитивнийефект подальшої зміни ліпідного рівня не переважить збільшення ризику подібноїкомбінації цих препаратів. Доповнення фібратів та никотинової кислотиінгібіторами ГМГ КоА-редуктази забезпечує незначне додаткове зменшення рівнязагального холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ), при цьому можемати місце подальше зменшення триглицерідів і додаткове збільшення холестеринуліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ). При застосуванні одного з цихпрепаратів разом з симвастатином ризик виникнення міопатії менший, ніж припаралельному застосуванні фібратів, никотинової кислоти та симвастатину.
Для пацієнтів, які паралельноприймають циклоспорин, фібрати чи никотинову кислоту, доза симвастатину неповинна перевищувати 10 мг на день, оскільки ризик міопатії істотно зростає прибільш високих дозах.
Взаємодія з цитохромом P4 50 3A4.Симвастатин не має інгібіторної дії на цитохром P450 3A4 та не впливає наконцентрацію у плазмі ліків, метаболізм яких перебігає за участі цитохрому P4503A4. Однак симвастатин є субстратом для цитохрому P450 3A4. Сильнодіючіінгібітори цитохрому P450 3A4 можуть збільшувати ризик міопатії, збільшуючиактивність інгібіторів ГМГ КоА-редуктази в плазмі під час терапіїсимвастатином. Перелік таких інгібіторів включає циклоспорин, ітраконазол,кетоконазол, еритроміцин, кларитроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази та нефозодон.
Комбінація симвастатину зкетоконазолом, ітраконазолом та інгібіторами ВІЛ-протеази протипоказана.Застереження виникають щодо одночасного прийому симвастатину і нефазодону,еритроміцину чи кларитроміцину.
Сік грейпфрута містить один чидекілька компонентів, які мають інгібіторну дію на цитохром P450 3 A4, тому вінможе збільшувати концентрацію в плазмі препаратів, метаболізм яких протікає заучасті цитохрому P450 3A4. Рекомендується уникати одночасного вживання сокугрейпфрута та прийому симвастатину.
Похідні кумарину. У пацієнтів,які приймають антикоагулянти кумаринового ряду, необхідно визначатипротромбіновий час до початку терапії симвастатином та під час застосуваннясимвастатину з достатньою періодичністю протягом початкового періоду лікування,щоб переконатись у відсутності значних відхилень протромбінового часу. Якщонеобхідно змінити дозу симвастатину, процедура має повторюватись у такий жеспосіб . Терапія симвастатином не супроводжувалася кровотечами або зміноюпротромбінового часу у хворих, які не приймали коагулянти.
Дигоксин. Одночасний прийом симвастатину тадигоксину призводить до незначного збільшення (менш ніж на 0.3 нг/мл)концентрації дигоксину у плазмі крові.
Холестирамін, колестипол. Симвагексалпотрібно приймати за годину до або через 4 години після прийому вищезазначенихпрепаратів, щоб запобігти зниженню рівня всмоктування симвастатину.
Антипірин. Антипірин є моделлю метаболізмулікарських засобів за участі мікросомальної ферментної системи печінки(цитохром P450 3A4 - система). Симвастатин має невеликий або незначний вплив нафармакокінетику антипірину у хворих на гіперхолестеринемію.
Інші препарати супутньої терапії, у томучислі верапаміл, аміодарон. У клінічних дослідженнях симвастатин приймавсяразом з АСІ-інгібіторами, бета-блокаторами,
антагоністами кальцію, діуретиками танестероїдними протизапальними препаратами без ознак клінічно значущихнегативних взаємодій.
Умови та термін зберігання.
Зберігати при температурі не вище 30°С в сухому, захищеномувід світла та недоступному для дітей, місці.
Перед застосуванням препарату слід перевірити термінпридатності, зазначений на упаковці. Не застосовувати препарат після закінченнятерміну придатності.
Термін придатності - 2 роки.