ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосуванняпрепарату
КЕТОКОНАЗОЛ
(Ketoconazole)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: Ketoconazole; 1-ацетил-4-[4-[[(2RS,4SR)-2-(2,4-дихлорофеніл)-2-(1H-імідазол-1-ил-метил)-1,3-диоксолан-4-ил]метокси]феніл]-піперазин;
основні фізико-хімічні властивості: однорідні, круглі, білі, плоскі таблетки, зрискою на одному боці;
склад: 1 таблетка містить кетоконазолу 200 мг;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, акація,повідон, магнію стеарат.
Форма випуску. Таблетки.
Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування.Похідні імідазолу. Код АТС. J02A В02.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Протигрибковийпрепарат широкого спектра дії, синтетична похідна імідазолдіоксолану.Кетоконазол виявляє фунгіцидну та фунгістатичну дію. Механізм дії полягає впригніченні біосинтезу ергостеролу та зміні ліпідного складу мембрани грибів.Активний щодо дерматофітів, дріжджів (Candida, Pityrosporum, Torulopsis,Cryptococcus), диморфних грибів та вищих грибів (еуміцетів). Менш чутливі докетоконазолу Aspergillus spp., Sporothrix schenckii, деяких Dermatiaceae, Mucorspp. та інших фукоміцетів, за винятком Entomophthrales. Фармакологічнівластивості обумовлені здатністю спричиняти пошкоджуючу дію на клітиннумембрану грибів. За рахунок взаємодії з ферментом 14-α деметилазоюкетоконазол інгібує біосинтез ергостеролу, есенціального компоненту мембрани, зланостеролу. Подібно іншим азольним сполукам, механізми протигрибкової діїкетоконазолу включають пригнічення процесів клітинного дихання, взаємодію зфосфоліпідами мембрани, порушення трансформації дріжджових грибів у міцеліальніформи, пригнічення захвату пурину, порушення біосинтезу тригліцеридів та/або фосфоліпідів.У високих концентраціях кетоконазол може спричиняти пряму фізико-хімічну дію намембрани грибів, виявляючи фунгіцидний ефект. Вторинна резистентність докетоконазолу не розвивається.
Фармакокінетика. Післяприйому препарату внутрішньо він швидко розчиняється в кислому середовищішлунка з утворенням гідрохлориду, який легко, але не повністю абсорбується.Абсорбція погіршується при підвищенні рН вмісту шлунка. Максимальнаконцентрація в плазмі крові досягається через 1- 4 год.
Зв''язуванняз білками плазми крові становить 84-99%, переважно з альбуміном. Препаратчастково потрапляє до спинномозкової рідини, також проходить крізь плацентарнийбар′єр та виявляєтся у грудному молоці. Кетоконазол слабко проникає крізьгематоенцефалічний бар′єр.
Кетоконазолзначною мірою метаболізується в печінці, головний шлях його виведення – цевиведення метаболітів із жовчю (57 %), близько 13% - із сечею впродовж 4 днів.Процеси елімінації із плазми крові мають двофазовий характер: періоднапіввиведення першої фази становить 2 год, другої фази – 8 год.
Показання для застосування. Інфекції шкіри та нігтів, спричиненідерматофітами та/або дріжджоподібними грибами (дерматофітоз, оніхомікоз,пароніхій, спричинений кандидами, висівкоподібний лишай, фолікуліт, спричиненийPityrosporum, хронічний кандидоз слизових оболонок та шкіри); інфекції органівтравного тракту, спричинені дріжджоподібними грибами; кандидознийвульвовагініт. Кетоконазол призначають внутрішньо в тих випадках, коли інфекціїнеможливо лікувати місцево через локалізацію, велике або глибоке враженняшкіри, якщо відсутній ефект від проведеного раніше місцевого лікування, а такождля лікування системних мікозів (кандидамікоз, паракокцидіоїдомікоз,бластомікоз, гістоплазмоз, кокцидіоїдомікоз). З профілактичною метоюпризначають при первинних або вторинних імунодефіцитних станах та підвищеномуризику виникнення грибкових інфекцій.
Спосіб застосування і дози.
Дорослі. Рекомендують початкову дозу 200 мг один раз на добу (одна таблетка).При дуже тяжких інфекціях або якщо клінічний відгук недостатній протягомочікуваного часу, дозу кетоконазолу збільшують до 400 мг (2 таблетки) один разна добу. Однак бажано перед підвищенням дози визначити рівень кетоконазолу вплазмі крові (максимальний рівень – 8 мг/кг маси тіла на добу).
Діти. Дітям старше двох років, з масою тіла від 15 до 30 кг, призначають по100 мг (½ таблетки) 1 раз на добу; з масою тіла більш ніж 30 кг - по 200мг (1 таблетка) 1 раз на добу.
Дляпочатку терапії Кетоконазолом необхідна наявність як лабораторних, так іклінічних задокументованих ознак інфекції. Лікування продовжують без перерви щене менш 1 тиждня після зникнення симптомів захворювання до одержання негативнихрезультатів мікологічного дослідження. Недостатній час лікування може статипричиною його неефективності і привести до швидкого повернення клінічнихсимптомів. Мінімальний термін противокандидозної терапії становить від одногодо двох тижнів. Пацієнти з хронічними шкірно-слизистими кандидозами звичайновимагають підтримуючої терапії. Мінімальний термін лікування інших виявленихсистемних мікозів становить 6 місяців.
Мінімальний термін лікування стійких грибкових захворювань шкіристановить 4 тижня у випадку ураження неволосистих ділянок шкіри.Інфекційні ураження долонь і підошов можуть піддаватися лікуванню щеповільніше.
Для попередження грибкових інфекцій у пацієнтів з імунним дефіцитомпризначають дорослим по 400 мг (2 таблетки) 1 раз на добу; дітям старше 2 років– у дозі з розрахунку 4 – 8 мг/кг маси тіла 1 раз на добу, але не більш 200 мг(1 таблетка). Термін прийому залежить від основного захворювання. Длязабезпечення максимальної абсорбції Кетоконазол слід приймати під час їди.
Побічнадія. Хворі звичайно добре переносять лікуванняпрепаратом. При місцевому застосуванні можливі відчуття печіння,свербіж, особливо в перші дні лікування. Приприйомі внутрішньо в деяких випадках можуть спостерігатися пронос, нудота,головний біль, запаморочення,фотофобія, парестезії, тромбоцитопенія, висип, свербіж, дуже рідко- алопеція, кропив’янка та інші проявиалергічних реакций. При застосуванні доз, що перевищуютьрекомендовані, в поодиноких випадкахспостерігалися оборотні гінекомастія йолігоспермія. При добовій терапевтичній дозі 200 мг (в один прийом) може з''явитися транзиторне зниження рівня тестостеронув плазмі; нормалізація рівня настаєменш, ніж через 24 год після прийому кетоконазолу. У хворих із захворюваннями печінки або підвищеною чутливістю допрепарату дуже рідко розвивається гепатит. У цьому випадку препарат негайно відміняють. Ризик цього ускладненняпідвищується у жінок старше 50 років,а також після лікування гризеофульвіном або гепатотоксичними лікарськими засобами. Іноді спостерігається незначне підвищення рівня трансаміназ або лужної фосфатази, що непотребує припинення лікування кетоконазолом.
Протипоказання. Кетоконазол не слід застосовувати хворим зпідвищеною чутливістю до компонентів препарату, хворим з вираженими порушеннямифункції печінки та при грибкових менінгітах.
Застосування препарату протипоказане дітям до 2 років, вагітним тажінкам, що годують груддю.
Передозування. Симптоми: можливе посилення описаних побічних ефектів.
Лікування: вживають підтримуючих заходів. Протягом першоїгодини після прийому може бути проведене промивання шлунка. За необхідностіможуть бути застосовані ентеросорбенти.
Особливості застосування.
Ефективністьі безпека Кетоконазолу при лікуванні дітей віком до 2 років не вивчалася, томуне рекомендується застосовувати його для лікування дітей до 2 років.
Зобережністю слід призначати таблетки Кетоконазолу жінкам старше 50 років,пацієнтам із захворюванням печінки або алергічними реакціями на лікарськізасоби в анамнезі, з порушенням функції надниркової залози та гіпофізу; принеобхідності проведення тривалої терапії з одночасним прийманнямгепатотоксичних препаратів.
Призастосуванні препарату понад 2 тижні необхідно проводити контроль функціїпечінки.
Під час прийому препарату можливетранзиторне зниження рівня тестостерону в плазмі.
При одночасному прийомі антациднихпрепаратів, а також препаратів, що пригнічують секрецію соляної кислоти ушлунку, їх треба приймати не раніше ніж через 2 год після прийому Кетоконазолу.
У разі одночасного застосуваннянепрямих антикоагулянтів з кетоконазолом рекомендуєтся проводити контрольантикоагулянтного ефекту.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Одночаснезастосування фенітоїну з Кетоконазолом підвищує токсичність фенітоїну.Кетоконазол може бути інгібітором метаболізму лікарських засобів, щобезпосередньо метаболізуються печінковими ферментами, особливо родиницитохромів Р450, таких як симвастатин та ловастатин. Сумісне застосуваннякетоконазолу і мідазоламу або триазоламу може призвести до підвищенняконцентрації у плазмі обох вищевказаних препаратів, що може потенціювати іподовжити снодійний та седативний ефекти. Кетоконазол пригнічує метаболізмтерфенадину, астемізолу, цизаприду, гуанідину, пімозиду, що спричиняєподовження та посилення їх впливу, включаючи побічну дію. Ці лікарські засобине можна призначати одночасно з Кетоконазолом.
Рифампіцин, рифабутин, карбамазепін, фенітоїн та ізоніазид знижуютьконцентрацію кетоконазолу у плазмі крові при одночасному застосуванні зКетоконазолом. Не слід призначати ці препарати одночасно або дози мають бутикориговані.
При одночасному застосуванні Кетоконазолу і ретонавіру підвищуєтьсябіодоступність Кетоконазолу. При їх спільному застосуванні слід зменшити дозиКетоконазолу.
При одночасному застосуванні з Кетоконазолом можливе підвищенняконцентрацій циклоспорину, непрямих антикоагулянтів, інгібіторів ВІЛ-протеази(індинавір, сагвінавір), деяких протипухлинних препаратів (алкалоїди барвінкурожевого, бусульфан, доцетаксел), блокаторів кальцієвих каналів(дигідропіридин), а також дигоксину, карбамазепіну, алфетанілу, силденафілу,метилпреднізолону в плазмі. При необхідності їх дози слід зменшити.
Препарати, щознижують шлункову кислотність, зменшують абсорбцію Кетоконазолу, тому їх слідприймати через 2 год після прийому Кетоконазолу.
Мала місцедисульфірамподібна реакція на алкоголь, що характеризується почервонінням,висипами, периферичним набряком, нудотою та головним болем.
Умови та термін придатності. Зберігати при температурі + 18-25°С, у захищеномувід прямого сонячного світла та вологи місці. Зберігати в недоступному длядітей місці.
Термін придатності - 3 роки.