ІНСТРУКЦІЯ
длямедичного застосування препарату
Зовіракс™
(Zovirax™)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: ацикловір;2-аmino-9-(2-hydroxy-ethoxymethyl)-1,9-dihydro-purin-6-one;
основні фізико-хімічні властивості: білі округлі, двоопуклітаблетки з написом “GXCL3” на одному боці та чисті - з іншого;
склад: 1 таблетка містить ацикловіру 200мг;
допоміжні речовини: лактоза, целюлозамікрокристалічна, натрію крохмальгліколят, повідон, магнію стеарат.
Форма випуску. Таблетки.
Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби длясистемного застосування. Код АТС J05B B01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Ацикловір є синтетичним аналогом пуринового нуклеозиду з інгібіторноюактивністю in vivo та in vitro відноcно вірусу герпесу людини, що включає віруспростого герпесу І та ІІ типу, вірус вітряної віспи та оперізувального герпесу,вірус Епштейна-Барра та цитомегаловірус. У культурі клітин ацикловір виявляєнайбільшу активність проти вірусу простого герпесу
– І типу і далі, у міру зменшення активності;
– ІІ типу, вірусу вітряної віспи та оперізувальногогерпесу, вірусу Епштейна-Барра та цитомегаловірусу.
Інгібіторна активність ацикловіру проти вищезазначених вірусівє високоселективною. Фермент тимідинкіназа в нормальній неінфікованій клітиніне використовує ацикловір як субстрат, тому токсична дія відносно клітинорганізму-господаря є мінімальною. Проте тимідинкіназа, закодована у вірусахпростого герпесу, вірусах вітряної віспи, оперізувального герпесу та вірусахЕпштейна-Барра, перетворює ацикловір на монофосфат ацикловіру, аналогнуклеозиду, який потім перетворюється послідовно на дифосфат і трифосфат задопомогою ферментів клітини. Слідом за вбудовуванням у вірусну ДНК ацикловірутрифосфат взаємодіє з вірусною ДНК-полімеразою, результатом чого є припиненнясинтезу ланцюга вірусної ДНК.
При тривалих або повторних курсах лікування тяжких хворихзі зниженим імунітетом можуть траплятися випадки зменшеної чутливості окремихштамів вірусу, які не завжди відповідатють на лікування ацикловіром. Більшістьклінічних випадків нечутливості пов´язані з дефіцитом вірусноїтимідинкінази, однак існують повідомлення про ушкодження вірусної тимідинкіназита ДНК. In vitro взаємодія окремих вірусів простого герпесу з ацикловіром можетакож призводити до формування менш чутливих штамів. Взаємозалежність міжчутливістю окремих вірусів простого герпесу in vitro та клінічними результатамилікування ацикловіром до кінця не з´ясована.
Дослідження показали, що застосування таблетованогоЗовіраксу разом з антиретровірусними препаратами (головним чином Ретровіром)зменшує смертність хворих з розвинутою стадією ВІЛ-інфекції, а також, за умовипопереднього застосування протягом місяця Зовіраксу для внутрішньовенноговведення, зменшує смертність хворих після трансплантації кісткового мозку.
Фармакокінетика.
Ацикловір лише частково абсорбується в кишечнику. Середняпікова стабільна концентрація (Сssmax) у плазмі після прийому дози200 мг з 4-годинним інтервалом становить 3,1 мкмоль (0,7 мкг/мл), і відповіднорівень в плазмі (Cssmin) буде 1,8 мкмоль(0,4 мкг/мл). Відповідні Сssmaxрівні після доз 400 мг і 800 мг з 4-годинним інтервалом становлять 5,3 мкмоль(1,2 мкг/мл) та 8 мкмоль (1,8 мкг/мл) та еквівалентні Cssmin рівнібули 2,7 мкмоль (0,6 мкг/мл) та 4 мкмоль (0,9 мкг/мл).
У дорослих кінцевий період напіввиведення привнурішньовенному введенні ацикловіру становить приблизно 2,9 години. Більшістьпрепарату виводиться в незміненому стані нирками. Нирковий кліренс ацикловірусуттєво вищий за кліренс креатиніну, що вказує на те, що виведення препаратунирками здійснюється шляхом гломерулярної фільтрації та тубулярної секреції.
9-карбоксиметоксиметилгуанін є єдиним важливим метаболітомацикловіру і становить приблизно 10 - 15% застосованої дози, який може бутивизначений у сечі. Якщо ацикловір вживається через годину після прийому 1 гпробенециду, кінцевий період напіввиведення та площа під кривою “концентрація/час” збільшуються на 18% і 40% відповідно.
У дорослих середні рівні Сssmax після 1-годинноїінфузії 2,5 мг/кг, 5 мг/кг і 10 мг/кг становлять 22,7 мкмоль (5,1 мкг/мл), 43,6мкмоль (9,8 мкг/мл) та 92 мкмоль (20,7 мкг/мл) відповідно. Відповідні рівні Cssminчерез 7 годин були 2,2 мкмоль (0,5 мкг/мл), 3,1 мкмоль (0,7 мкг/мл) і 10,2мкмоль (2,3 мкг/мл) .
У дітей віком від 1 року аналогічні рівні Сssmaxта Cssmin спостерігали, коли доза 250 мг/м2 була заміненана 5 мг/кг і доза 500 мг/м2 замінена на 10 мг/кг.
У новонароджених і дітей віком до 3 місяців, які лікувалисьвнутрішньовенним введенням 10 мг/кг протягом години з інтервалом 8 годин, Сssmaxбула 61,2 мкмоль (13,8 мкг/мл) та Cssmin була 10,1 мкмоль (2,3мкг/мл). Кінцевий рівень напіввиведення у цих хворих був 3,8 години. У людейпохилого віку загальний кліренс знижувався відповідно з віком, що є наслідкомзменшення кліренсу креатиніну, а також невеликих змін у кінцевому періодінапіввиведення.
У хворих з хронічною нирковою недостатністю середнійкінцевий рівень напіввиведення становить 19,5 години. Середній рівеньнапіввиведення ацикловіру під час гемодіалізу становить 5,7 години. Рівеньацикловіру у плазмі під час діалізу знижується приблизно на 60 %.
Концентрація препарату у цереброспінальній рідині становитьприблизно 50% від відповідної концентрації у плазмі. Рівень зв´язування збілками плазми відносно низький (від 9 до 33%), і при взаємодії з іншими лікамивін не змінюється.
При одночасному застосуванні ацикловіру та зидовудину длялікування ВІЛ-інфікованих хворих не було виявлено ніяких змін фармакокінетикицих препаратів.
Показання для застосування.
лікування вірусних інфекцій шкіри та слизових оболонок,спричинених вірусом простого герпесу, включаючи первинний та рецидивуючийгенітальний герпес;
супресіz (запобігання рецидивам) інфекцій, спричиненихвірусом простого герпесу у хворих з нормальним імунітетом;
профілактика інфекцій, викликаних вірусом простого герпесуу хворих зі зниженим імунітетом;
лікування інфекцій, викликаних вірусами Varicella (вітрянавіспа) та Herpes zoster (оперізувальний герпес). Дослідження показали, щолікування оперізувального герпесу на ранніх стадіях дуже ефективно знімає біль,а також може зменшити випадки постгерпетичної невралгії (зостерасоційованогоболю);
лікування хворих з тяжким імунодефіцитом, а саме: ізрозвинутою стадією ВІЛ-інфекції (кількість CD4+ <200/мм3,включаючи пацієнтів хворих на СНІД або зі СНІД-асоційованими комплексами) тапісля трансплантації кісткового мозку. Крім того, таблетований Зовіраксзастосовується для ефективної профілактики герпетичної інфекції.
Спосіб застосування та дози.
Лікування інфекцій, спричинених вірусом простого герпесу, удорослих
Для лікування інфекцій, спричинених вірусом простогогерпесу, необхідно приймати таблетки Зовіраксу в дозі 200 мг 5 разів на день з приблизно4-годинним інтервалом, за винятком нічного періоду.
Лікування повинно тривати 5 днів, але у разі тяжкоїпервинної інфекції воно може бути продовженим.
Для деяких хворих зі зниженим імунітетом (наприклад післятрансплантації кісткового мозку) чи для хворих зі зниженою засвоюваністю укишечнику доза може бути подвоєна до 400 мг або застосована відповідна доза длявнутрішньовенного введення.
Лікування потрібно починати якомога раніше після початку розвиткуінфекції. У випадку рецидивуючого герпесу найкраще починати лікування упродромальний період або після появи перших ознак ураження шкіри.
Запобігання рецидивам інфекцій, спричинених вірусомпростого герпесу, у дорослих
У хворих з нормальним імунітетом для запобігання рецидивамінфекцій, спричинених вірусом простого герпесу, таблетки Зовіраксу в дозі 200мг приймають 4 рази на день з приблизно 6-годинним інтервалом.
Для зручності більшість пацієнтів можуть приймати 400 мгЗовіраксу 2 рази на добу з приблизно 12-годинним інтервалом.
Лікування буде ефективним навіть після зменшення дозитаблетованого Зовіраксу до 200 мг, які приймають 3 рази на добу з приблизно8-годинним інтервалом або навіть 2 рази на добу з 12-годинним інтервалом.
У деяких хворих радикальне поліпшення спостерігається післяприйому добової дози Зовіраксу 800 мг.
Для спостереження за можливими змінами природного перебігузахворювання терапія Зовіраксом повинна періодично перериватися з інтервалом 6- 12 місяців.
Профілактика інфекцій, спричинених вірусом простогогерпесу, у дорослих
Для профілактики інфекцій, спричинених вірусом простогогерпесу, у хворих зі зниженим імунітетом таблетки Зовіраксу в дозі 200 мг требаприймати 4 рази на добу з приблизно 6-годинним інтервалом. У хворих із значнозниженим імунітетом (наприклад після трансплантації кісткового мозку) або ухворих зі зниженою засвоюваністю у кишечнику доза може бути подвоєна до 400 мгабо застосована відповідна доза для внутрішньовенного введення.
Тривалість профілактичного застосування визначаєтьсятривалістю періоду ризику.
Лікування вітряної віспи та оперізувального герпесу удорослих
Для лікування інфекцій, спричинених вірусами вітряної віспитa оперізувального герпесу, потрібно приймати таблетки Зовіраксу у дозі 800 мг5 разів на день з приблизно 4-годинним інтервалом, за винятком нічного періоду.Лікування повинно тривати 7 діб.
У тяжких хворих зі зниженим імунітетом (наприклад післятрансплантації кісткового мозку) або у хворих зі зниженою засвоюваністю укишечнику краще застосовувати внутрішньовенне введення.
Лікування потрібно починати якомога раніше після початкузахворювання, результат буде кращий, якщо лікування почати відразу ж післяпояви висипу.
Лікування хворих зі значним зниженням імунітету
Для лікування хворих зі значним зниженням імунітетунеобхідно приймати 800 мг Зовіраксу 4 рази на день з приблизно 6-годиннимінтервалом. Лікуванню хворих після трансплантації кісткового мозку повиннапередувати внутрішньовенна терапія Зовіраксом протягом місяця (див. Інструкціюдля медичного застосування Зовіраксу для внутрішньовенного введення).
Тривалість лікування хворих після трансплантації кістковогомозку становить 6 місяців (від 1 до 7 місяців після трансплантації). У хворих зрозвинутою стадією ВІЛ-інфекції курс лікування становить 12 місяців, длязбереження позитивного ефекту бажано продовжити курс лікування.
Дозування для дітей
Для лікування та профілактики інфекцій, спричинених вірусомпростого герпесу, у дітей зі зниженим імунітетом у віці 2 років та старшихможуть застосовуватись такі ж дози, як для дорослих, а для дітей віком до 2років повинні застосовуватись половинні дози.
Для лікування вітряної віспи у дітей віком від 6 роківпризначається 800 мг Зовіраксу 4 рази на день, діти від 2 до 6 років можутьодержувати 400 мг Зовіраксу 4 рази на день. Діти віком до 2 років можутьприймати 200 мг Зовіраксу 4 рази на день. Дозування можна більш точно визначитиз розрахунку 20 мг Зовіраксу на кілограм маси тіла (не більше 800 мг) 4 рази надень. Тривалість лікування становить 5 днів.
Спеціальних даних щодо застосування Зовіраксу для супресії(запобігання рецидивам) інфекцій, спричинених вірусом простого герпесу, або длялікування інфекцій, спричинених вірусом оперізувального герпесу, у дітей знормальним імунітетом немає.
Існують окремі повідомлення про можливість лікування дітейзі значним зниженням імунітету віком від 2 років Зовіраксом у дозах, щопризначаються дорослим.
Пацієнти похилого віку
Слід мати на увазі можливість порушення функції нироку хворих похилого віку, і доза препарату для них повинна буди відповіднозмінена. Необхідно підтримувати адекватний рівень гідратації організму.
Ниркова недостатність
Зовіракс слід з обережністю призначати хворим знирковою недостатністю. Необхідно підтримувати адекватний рівень гідратаціїорганізму.
При лікуванні інфекцій, спричинених вірусом простогогерпесу, у хворих з нирковою недостатністю рекомендовані пероральні дози непризводять до накопичення ацикловіру, рівень якого перевищував би безпечнийрівень, встановлений для внурішньовенного введення. Проте для хворих з тяжкоюнирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 10 мл/хв) рекомендуєтьсявстановити дозу 200 мг 2 рази на день з інтервалом приблизно 12 годин.
При лікуванні інфекцій, спричинених вірусами вітряної віспита оперізувального герпесу, у хворих із значно зниженим імунітетомрекомендується при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну менше 10мл/хв) встановити дозу 800 мг 2 рази на добу з приблизно 12-годиннимінтервалом, а для хворих з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатинінув межах 10 - 25 мл/хв) – 800 мг 3 рази на добу з інтервалом приблизно 8 годин.
При застосуванні великих пероральних доз ацикловіру повиннапідтримуватися адекватна гідратація цих пацієнтів.
Побічна дія.
Побічна дія, відомості про яку наведені нижче,класифікована за органами і системами та за частотою її виникнення. За частотоювиникнення розділена на такі категорії: дуже часто ≥1 на 10, часто ≥1на 100 та <1 на 10, не часто ≥1 на 1 000 та <1 на 100, рідко ≥1на 10 000 та <1 на 1 000, дуже рідко <1 на 10 000.
Кров і лімфатична система
Дуже рідко: зниження гематологічних показників(анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія).
Імунна система
Рідко: анафілаксія.
Психічні та розлади з боку нервової системи
Часто: головний біль, запаморочення.
Дуже рідко: збудженість, сплутаність свідомості,тремор, атаксія, дизартрія, галюцинації, психотичні симптоми, конвульсії,сонливість, енцефалопатія, кома.
Вищенаведені неврологічні реакції є загаломоборотними і звичайно виникають при застосуванні для лікування хворих знирковою недостатністю або іншими факторами ризику.
Респіраторна система та органи грудної клітки
Дуже рідко: задишка.
Гастроентерологічна система
Часто: нудота, блювання, діарея, біль у животі.
Гепатобіліарна система
Рідко: оборотне підвищення рівня білірубіну тапечінкових ферментів.
Дуже рідко: жовтуха, гепатит.
Шкіра та підшкірні тканини
Часто: свербіж, висип (включаючи світлочутливість).
Не часто: кропив’янка, прискорене дифузне випаданняволосся. Оскільки випадання волосся може бути пов´язано з великоюкількістю хвороб і ліків, чіткого зв´язку з ацикловіром виявлено не було.
Рідко: ангіоневротичний набряк.
Нирки та сечовидільна система
Рідко: збільшення рівня сечовини та креатинінукрові.
Дуже рідко: гостра ниркова недостатність.
Загальні розлади
Дуже рідко: стомлюваність, гарячка.
Протипоказання.
Таблетки Зовіраксу протипоказані хворим з підвищеноючутливістю до ацикловіру або валацикловіру.
Передозування.
Симптоми: ацикловір лише частково абсорбується ушлунково-кишковому тракті. У пацієнтів з випадковим передозуванням ацикловіру удозі до 20 г не було виявлено токсичного ефекту. При випадковому повторномупередозуванні перорального ацикловіру протягом декількох днів виникають гастроентерологічні(такі як нудота та блювання) та неврологічні симптоми (головний біль ісплутаність свідомості).
При внутрішньовенному передозуванні ацикловірупідвищується рівень сироваткового креатиніну та азоту сечовини крові івідповідно виникає ниркова недостатність. Неврологічними проявами передозуванняможуть бути сплутаність свідомості, галюцинації, збудження, судоми та кома.
Лікування: хворий повинен бути ретельно обстежений длявиявлення симптомів інтоксикації. У зв’язку з тим, що рівень ацикловіру в кровідобре елімінується за допомогою гемодіалізу, його слід застосовувати у разісимптоматичного передозування.
Особливості застосування.
Ацикловір виводиться із організму головним чиномшляхом ниркового кліренсу, тому хворим з нирковою недостатністю дозу слідзменшувати (див. “Спосіб застосування та дози”). У хворих похилого віку такожвелика ймовірність порушення функції нирок, тому для цієї групи пацієнтів тежможе знадобитися зменшення дози. Обидві ці групи (хворі з нирковоюнедостатністю та хворі похилого віку) є групами ризику з виникнення у нихневрологічних побічних дій і тому повинні знаходитись під пильним контролем длявиявлення цих побічних реакцій. За отриманими даними, такі реакції є загаломоборотними у разі припинення лікування препаратом.
Слід звертати особливу увагу на підтримкуадекватного рівня гідратації хворих, які отримують високі дози ацикловіру.
Вагітність
За даними досліджень, проведених за міжнароднимистандартами на кролях, щурах і мишах, системне застосування ацикловіру не виявилойого ембріотоксичної чи тератогенної дії. У нестандартних тестах, проведених нащурах, спостерігались аномалії утробного плоду після введення під шкірунастільки високих доз, що це спричинило материнський токсикоз. Клінічнезначення цих даних є сумнівним.
За постмаркетинговими даними, не виявлено збільшеннякількості уроджених вад у дітей, матері яких застосовували Зовіракс, упорівнянні із загальною популяцією; дефекти не мали унікального абоспецифічного характеру. Однак застосовувати таблетки Зовіракс потрібно тоді,коли потенційна користь препарату перевищує можливий ризик.
Лактація
При пероральному прийомі 200 мг ацикловіру 5 разівна день ацикловір проникає у грудне молоко в коцентраціях 0,6 - 4,1 відвідповідного рівня ацикловіру у плазмі крові. Потенційно дитина, яку годуютьцим молоком, може засвоїти ацикловір у дозі до 0,3 мг/кг маси тіла на добу.Тому призначати ацикловір жінкам, які годують груддю, треба з обережністю.
Вплив на здатність керувати автомобілем та іншимимеханізмами
При вирішенні питання про можливість керуванняавтомобілем і іншими механізмами слід брати до уваги клінічний статус пацієнтата профіль побічних дій препарату. Клінічні дослідження з вивчення впливупрепарату на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами непроводились. З огляду на фармакологічні властивості Зовіраксу негативний впливпрепарату не передбачається.
Взаємодія з іншими лікарськимизасобами.
Клінічно важливої взаємодії ацикловіру з іншимимедикаментами не було виявлено.
Ацикловір виділяється головним чином у незміненомустані нирками шляхом канальцевої секреції, тому будь-які ліки, що маютьаналогічний механізм виділення, можуть збільшувати концентрацію ацикловіру вплазмі. Пробенецид і циметидин подовжують період напіввиведення ацикловіру та площупід кривою “концентрація/час”. При одночасному застосуванні з імуносупресантамипри лікуванні хворих після трансплантації органів також підвищується в плазмірівень ацикловіру та неактивного метаболіту імуносупресивного препарату, алевнаслідок широкого терапевтичного індексу ацикловіру коригувати дозунепотрібно.
Умови та термін зберігання.
Зберігати при температурі не вище 25°С у сухому тазахищеному від дітей місці. Термін придатності – 5 років.