Полусинтетический антибиотик группы макролидов. Оказывает антибактериальное действие, взаимодействуя с 50S рибосомальной субъединицей бактерий и подавляя синтез белка в микробной клетке.
Кларитромицин продемонстрировал высокую активность in vitro против стандартных и изолированных культур бактерий. Высокоэффективен в отношении многих аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Исследования, проведенные in vitro, подтверждают высокую эффективность кларитромицина в отношении Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae и Helicobacter pylori.
Препарат также активен в отношении аэробных грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes; аэробных грамотрицательных микроорганизмов: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainftuenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila; других микроорганизмов: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR), Chlamydia trachomatis, микобактерии Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC): Mycobacterium avium, Mycobacferium intracellulare.
К кларитромицину нечувствительны Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp., а также другие, не разлагающие лактозу грамотрицательные бактерии.
Продукция β-лактамазы не оказывает влияния на активность кларитромицина. Большинство штаммов стафилококков, резистентных к метициллину и оксациллину, обладает устойчивостью и к кларитромицину.
Чувствительность Helicobacter pylori к кларитромицину изучалась на изолятах Н. pylori, выделенных от 104 пациентов, до начала терапии препаратом. У 4 пациентов были выделены резистентные к кларитромицину штаммы Н. pylori, у двух - штаммы с промежуточной резистентностью, у остальных 98 пациентов изоляты Н. pylori были чувствительны к кларитромицину.
Кларитромицин оказывает действие in vitro и в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов (однако безопасность и эффективность использования кларитромицина в клинической практике не подтверждена клиническими исследованиями и практическое значение остается неясным): аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, стрептококки (группы C, F,G), стрептококки группы Viridans; аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordeteila pertussis, Pasteurella multocida; анаэробные грамположительные микроорганизмы: Сlostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes; анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteroides melaninogenicus; Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Campylobacter jejuni.
Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин. Микробиологическая активность метаболита такая же, как у исходного вещества, или в 1-2 раза слабее в отношении большинства микроорганизмов. Исключение составляет Нaemophilus influenzae, в отношении которого эффективность метаболита в 2 раза выше. Исходное вещество и его основной метаболит оказывают либо аддитивный, либо синергический эффект в отношении Нaemophilus influenzae в условиях in vitro и in vivo в зависимости от культуры бактерий.
2>
ФармакокинетикаВсасывание и распределение
При приеме внутрь кларитромицин быстро и активно всасывается. Абсолютная биодоступность составляет 50%. При многократном приеме дозы препарата кумуляции не обнаружено, и характер метаболизма в организме человека не изменялся. Прием пищи непосредственно перед приемом препарата увеличивал биодоступность препарата в среднем на 25%.
При приеме Клацида в дозе 250 мг 2 раза/сут Cmax кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина в плазме достигались через 2-3 дня и составляли 1 мкг/мл и 0.6 мкг/мл соответственно.
При приеме Клацида в дозе 500 мг 2 раза/сут Cmax кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина достигались после приема пятой дозы и составляли в среднем 2.7-2.9 мкг/мл и 0.83-0.88 мкг/мл соответственно.
Кларитромицин связывается с белками плазмы крови на 70% в концентрации от 0.45 до 4.5 мкг/мл. При концентрации 45 мкг/мл степень связывания снижается до 41%, вероятно в результате насыщения мест связывания. Это наблюдается только при концентрациях, многократно превышающих терапевтическую.
Кларитромицин и 14-гидроксикларитромицин хорошо распределяется во все ткани и жидкости организма. После перорального приема кларитромицина его содержание в спинномозговой жидкости остается невысоким (при нормальной проницаемости ГЭБ 1-2% от уровня в сыворотке крови). Содержание в тканях обычно в несколько раз больше его содержания в сыворотке крови.
Примеры тканевых и сывороточных концентраций после приема препарата внутрь в дозе 250 мг каждые 12 часов приведены в таблице:
| Ткани |
Тканевая концентрация (мкг/г) |
Сывороточная концентрация (мкг/мл) |
| Миндалины |
1.6 |
0.8 |
| Легкие |
8.8 |
1.7 |
Метаболизм и выведение
Кларитромицин метаболизируется в системе цитохрома Р450 с участием изофермента CYP3A. Основным метаболитом кларитромицина является микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин. При многократном приеме дозы препарата характер метаболизма в организме человека не изменялся.
При равновесном состоянии уровень 14-гидроксикларитромицина не увеличивается пропорционально дозам кларитромицина, а T1/2 кларитромицина и его основного метаболита увеличиваются с повышением дозы. Нелинейный характер фармакокинетики кпаритромицина связан с уменьшением образования 14-гидроксикларитромицина и N-деметилированного метаболитов при применении более высоких доз, что указывает на нелинейность метаболизма кларитромицина при приеме в высоких дозах.
При приеме Клацида СР в дозе 250 мг 2 раза/сут T1/2 кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина составляют соответственно 3-4 ч и 5-6 ч.
При приеме Клацида СР в дозе 500 мг 2 раза/сут T1/2 кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина составляют соответственно 4.5-4.8 ч и 6.9-8.7 ч.
С мочой выводится около 37.9 % после приема препарата в дозе 250 мг и 46% после приема в дозе 1200 мг, через кишечник - около 40.2% и 29.1% соответственно.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени, но с сохраненной функцией почек корректировки дозы кларитромицина не требуется, равновесные концентрации (Css) и системный клиренс кларитромицина не отличаются от этих показателей у здоровых пациентов. Css 14-гидроксикларитромицина у людей с нарушениями функции печени ниже, чем у здоровых.
У пациентов с нарушениями функции почек увеличиваетсяCmax и Cmin в плазме крови, T1/2, AUC кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина. Константа элиминации и выведение с мочой уменьшаются. Степень изменений этих параметров зависит от степени нарушения функции почек.
У пациентов пожилого возраста уровень кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина в крови был выше, а выведение медленнее, чем у молодых людей. Считают, что изменения фармакокинетики у пожилых больных связаны, в первую очередь, с изменениями КК и функционального состояния почек, а не с возрастом пациентов.
Css кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина у больных с ВИЧ-инфекцией, получавших кларитромицин в обычных дозах (500 мг 2 раза/сут), были сходными с таковыми у здоровых людей. Однако при применении кларитромицина в более высоких дозах, которые могут потребоваться для лечения микобактериальных инфекций, концентрации антибиотика могут значительно превышать обычные. У больных с ВИЧ-инфекцией, принимавших кларитромицин в дозе 1 г/сут и 2 г/сут в 2 приема максимальная равновесная концентрация обычно составляли 2-4 мкг/мл и 5-10 мкг/мл соответственно. При применении препарата в более высоких дозах отмечалось удлинение T1/2 по сравнению с таковым у здоровых людей, получавших кларитромицин в обычных дозах. Увеличение концентраций в плазме и длительности периода полувыведения при назначении кларитромицина в более высоких дозах согласуется с известной нелинейностью фармакокинетики препарата.
Комбинированное лечение с омепразолом
При назначении кларитромицина по 500 мг 3 раза/сут в комбинации с омепразолом в дозе 40 мг/сут происходит увеличение T1/2 и AUC0-24 омепразола. У всех пациентов, получавших комбинированную терапию, по сравнению с получавшими один омепразол, наблюдалось увеличение AUC0-24 омепразола на 89% и T1/2 омепразола на 34%. У кларитромицина Cmax, Cmin и AUC0-8 увеличивались соответственно на 10%, 27% и 15% по сравнению с данными, когда применялся только кларитромицин без омепразола. В равновесном состоянии концентрации кларитромицина в слизистой желудка через 6 ч после приема в группе, получавшей комбинацию препаратов, в 25 раз превосходили таковые, по сравнению с получавшими один кларитромицин. Концентрации кларитромицина в тканях желудка через 6 ч после приема двух препаратов в 2 раза превышали данные, полученные в группе пациентов, получавших один кларитромицин.
3>
Показания— инфекции нижних отделов дыхательных путей (такие как бронхит, пневмония);
— инфекции верхних отделов дыхательных путей (такие как фарингит, синусит);
— инфекции кожи и мягких тканей (такие как фолликулит, рожа);
— микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare. Локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum и Mycobacterium kansasii;
— профилактика распространения инфекции, обусловленной комплексом Mycobacterium avium (MAC), ВИЧ-инфицированным больных с содержанием лимфоцитов CD4 (Т-хелперных лимфоцитов) не более 100/мм3;
— для эрадикации Нelicobacter pylori и снижения частоты рецидивов язвы двенадцатиперстной кишки;
— одонтогенные инфекции.
4>
Режим дозированияТаблетки принимают внутрь вне зависимости от приема пищи.
Взрослым обычно назначают по 250 мг 2 раза/сут. В тяжелых случаях дозу увеличивают до 500 мг 2 раза/сут. Продолжительность лечения обычно составляет от 5-6 до 14 дней.
Пациентам с нарушением функции почек (КК менее 30 мл/мин) назначают половину обычной дозы Клацида, т. е. 250 мг 1 раз/сут или при более тяжелых инфекциях - по 250 мг 2 раза/сут. Лечение таких больных продолжают не более 14 дней.
При микобактериальных инфекциях препарат назначают по 500 мг 2 раза/сут. При инфекционных заболеваниях, вызванных микобактериями, кроме туберкулеза длительность лечения устанавливает врач.
Для профилактики распространения инфекций, вызванных MAC, Клацид назначают по 500 мг 2 раза/сут.
При одонтогенных инфекциях доза кларитромицина составляет 250 мг 2 раза/сут в течение 5 дней.
Для эрадикации H. pylori назначают комбинированную терапию тремя препаратами. Первая схема: кларитромицин - по 500 мг 2 раза/сут, лансопразол - по 30 мг 2 раза/сут и амоксициллин - по 1 г 2 раза/сут в течение 10 дней. Вторая схема: кларитромицин - по 500 мг 2 раза/сут, амоксициллин - по 1 г 2 раза/сут и омепразол - по 20 мг/сут в течение 7-10 дней.
Возможно также назначение комбинированной терапии двумя препаратами. Первая схема: кларитромицин - по 500 мг 3 раза/сут в комбинации с омепразолом в дозе 40 мг/сут в течение 14 дней, с назначением в течение следующих 14 дней омепразола в дозе 20-40 мг/сут. Вторая схема: кларитромицин - по 500 мг 3 раза/сут в комбинации с лансопразолом в дозе 60 мг/сут в течение 14 дней. Для полного заживления язвы может потребоваться дополнительное снижение кислотности желудочного сока.
5>
Побочное действиеСо стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота, боль в животе и тошнота, нарушение вкуса; иногда - глоссит, стоматит, кандидоз полости рта, обесцвечивание языка и зубов (обесцвечивание зубов обратимо и обычно восстанавливается профессиональной чисткой у зубного врача); редко - нарушения функции печени, включая преходящее повышение активности печеночных ферментов и гепатоцеллюпярный и/или холестатический гепатит, сопровождавшийся или не сопровождавшийся желтухой (печеночная дисфункция может быть тяжелой и обычно обратима), панкреатит, псевдомембранозный колит (от средней степени тяжести до угрожающего жизни); в единичных случаях регистрировали факты смерти от печеночной недостаточности, которые обычно наблюдались при наличии серьезных сопутствующих заболеваний и/или одновременном применении других лекарственных средств.
Аллергические реакции: крапивница, гиперемия кожи, кожный зуд, анафилаксия, синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны ЦНС: преходящие головные боли, головокружения, тревожность, бессонница, кошмарные сновидения, шум в ушах, спутанность сознания, дезориентация, галлюцинации, психоз, деперсонализация (причинно-следственная связь которых с приемом препарата не установлена); редко - судороги, парестезии; в отдельных случаях - потеря слуха (при прекращении приема кларитромицина слух восстанавливался), изменение обоняния (обычно в сочетании с искажениями вкусовых ощущений).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - удлинение интервала QT на ЭКГ (как и у других макролидов), желудочковая тахикардия, желудочковая аритмия по типу пируэт.
Со стороны системы кроветворения: в отдельных случаях - лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны эндокринной системы: в отдельных случаях - гипогликемия (при одновременном приеме гипогликемических препаратов).
Со стороны мочевыделительной системы: в отдельных случаях - интерстициальный нефрит.
Дети с подавленным иммунитетом
У больных СПИД и другими иммунодефицитами, получающих Клацид для лечения микобактериальных инфекций в более высоких дозах в течение длительного времени, часто трудно дифференцировать нежелательные эффекты препарата от симптомов ВИЧ - инфекции или интеркуррентных заболеваний. У пациентов, принимавших кларитромицин внутрь в дозе 1 г, в основном наблюдались:
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, извращение вкуса, боль в животе, диарея, вздутие живота, запор, (у 2-3% пациентов) повышение уровня ACT и АЛТ; редко - сухость во рту.
Со стороны ЦНС: головная боль, нарушение слуха; редко - бессонница.
Со стороны системы кроветворения: у 2-3% пациентов - лейкопения, тромбоцитопения.
Прочие: кожная сыпь; редко - диспноэ, повышение уровня азота мочевины крови.
6>
Противопоказания— одновременный прием астемизола, цизаприда, пимозида, терфенадина, эрготамина, дигидроэрготамина;
— порфирия;
— беременность;
— лактация (грудное вскармливание);
— детский возраст до 3 лет;
— повышенная чувствительность к антибиотикам группы макролидов.
С осторожностью следует назначать препарат пациентам с нарушениями функции печени и почек.
7>
Применение при беременности и кормлении грудьюБезопасность применения кларитромицина при беременности и в период лактации не изучена.
Известно, что кларитромицин выводится с грудным молоком.
Поэтому применять препарат Клацид при беременности и в период лактации следует только в тех случаях, когда нет более безопасной альтернативы, а риск, связанный с самим заболеванием, превышает возможный вред для матери и плода.
0>
Особые указанияКларитромицин выводится в основном печенью. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении Клацида пациентам с нарушением функции печени. При наличии хронических заболеваний печени необходимо проводить регулярный контроль ферментов сыворотки крови. С осторожностью назначают на фоне препаратов, метаболизирующихся печенью.
Осторожность следует соблюдать при лечении Клацидом пациентов с умеренной и выраженной почечной недостаточностью.
В клинической практике описаны случаи токсичности колхицина при его сочетании с кларитромицином, особенно у пожилых людей. Некоторые из них наблюдались у больных с почечной недостаточностью; сообщалось о нескольких случаях смерти у подобных пациентов.
При длительном или повторном применении препарата возможно развитие суперинфекции (рост нечувствительных бактерий и грибов).
Необходимо учитывать возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и другими антибиотиками группы макролидов, а также линкомицином и клиндамицином.
В случае совместного назначения Клацида с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать протромбиновое время.
Использование в педиатрии
У детей предпочтительно применение Клацида в лекарственной форме - порошок для приготовления суспензии.
1>
ПередозировкаСимптомы: тошнота, рвота, боли в животе, диарея. У одного пациента с биполярным расстройством в анамнезе после приема кларитромицина в дозе 8 г появились изменения психического состояния, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.
Лечение: следует удалить неабсорбированный препарат из ЖКТ и проводить симптоматическую терапию. Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывает существенного влияния на уровень кларитромицина в сыворотке, что характерно и для других препаратов группы макролидов.
2>
Лекарственное взаимодействиеОдновременный прием кларитромицина с препаратами, метаболизирующимися при участии изофермента CYP3A цитохрома Р450, может приводить к увеличению концентрации в плазме крови таких препаратов, как алпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам, винбластин. Подобный механизм взаимодействия отмечается при применении лекарственных препаратов, метаболизирующихся другим изоферментом системы цитохрома Р450 - фенитоина, теофиллина и вальпроевой кислоты.
При одновременном применении теофиллина и карбамазепина с кларитромицином отмечено умеренное, но достоверное (р<0.05) повышение содержания теофиллина и карбамазепина в плазме крови.
При одновременном приеме кларитромицина с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (например, ловастатин и симвастатин) описаны редкие случаи рабдомиолиза.
При одновременном применении кларитромицина с цизапридом наблюдалось повышение концентрации цизаприда. Это может вызвать увеличение интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию и полиморфную желудочковую тахикардию по типу "пируэт". Подобные эффекты наблюдались у пациентов, принимающих кларитромицин одновременно с пимозидом.
Препараты группы макролидов влияют на метаболизм терфенадина, что приводило к повышению его уровней в плазме и иногда ассоциировалось с развитием аритмий, в т.ч. удлинения интервала. Уровень терфенадина в крови увеличивается, что может сопровождаться увеличением интервала QT, желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и желудочковой тахикардии по типу "пируэт". В одном исследовании у 14 здоровых добровольцев сочетанное применение таблеток кларитромицина и терфенадина привело к увеличению уровня кислого метаболита терфенадина в 2-3 раза и удлинению интервала QT, которое не сопровождалось какими-либо клиническими эффектами.
Имеются сообщения о развитии желудочковой тахикардии по типу пируэт при одновременном применении кларитромицина с хинидином и дизопирамидом. При одновременном назначении указанных препаратов требуется мониторирование их концентрации в крови.
В клинической практике при сочетании кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином регистрировали случаи острой токсичности последних, которая характеризуется вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая ЦНС.
При одновременном применении кларитромицина с дигоксином наблюдалось повышение содержания дигоксина в сыворотке. У таких пациентов необходимо следить за содержанием дигоксина в сыворотке.
Колхицин является субстратом для CYP3A и Р-гликопротеина. Кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами CYP3A и P-гликопротеина. При совместном назначении колхицина и кларитромицина, ингибирование Р-гликопротеина и/или CY 3A может привести к усилению действия колхицина. Пациентов следует тщательно наблюдать с целью выявления симптомов токсического действия колхицина.
Одновременное пероральное применение кларитромицина в таблетках о зидовудином у ВИЧ-инфицированных взрослых больных может привести к снижению равновесных концентраций зидовудина. Подобного взаимодействия не наблюдали у ВИЧ-инфицированных детей, принимавших детскую суспензию кларитромицина с зидовудином или дидезоксиинозином.
В фармакокинетическом исследовании сочетанное применение ритонавира в дозе 200 мг каждые 8 ч и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 ч привело к значительному подавлению метаболизма кларитромицина. При этом значение Сmax кларитромицина увеличивается на 31%, Cmin - на 182%, AUC - на 77%. Наблюдается существенное замедление процесса формирования 14-гидроксикларитромицина. Учитывая высокий терапевтический индекс кларитромицина, снижение его дозы не требуется у больных с нормальной функцией почек. Однако у больных с нарушением функции почек целесообразна коррекция дозы. При КК 30-60 мл/мин дозу кларитромицина снижают на 50%, а при КК < 30 мл/мин - на 75%. В дозах более 1 г/сут кларитромицин не следует применять в сочетании с ритонавиром.
3>
Условия отпуска из аптекПрепарат отпускается по рецепту.
4>
Условия и сроки храненияСписок Б. Препарат следует хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 5 лет.