ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Полусинтетический макролидный антибиотик широкого спектра действия. Нарушает синтез белка микроорганизмов (связывается с 50S субъединицей мембраны рибосом микробной клетки). Действует на вне- и внутриклеточно расположенных возбудителей.
Активность кларитромицина в отношении большинства следующих микроорганизмов доказана in vitro и в клинической практике: аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes; аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila; другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae; микобактерии: Mycobacterium avium complex (MAC) - комплекс, включающий: Mycobacterium avium и Micobacterium intracellulare; Helycobacter pylori.
Бета-лактамазы не влияют на активность кларитромицина.
Активность кларитромицина in vitro: аэробные грамположительные микроорганизмы: Listeria monocytogenes, Streptococcus agalactiae, стрептококки групп C,F,G, стрептококки группы viridans; аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Neisseriа gonorrhoeae, Bordetella pertussis, Pasteurella multocida; анаэробные грамположительные микроорганизмы: Сlostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes; анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteroides melaninogenicus; спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum; микобактерии: Mycobacterium leprae, Mуcobacterium chelonae; кампилобактерии: Campylobacter jejuni.
Микробиологически активный метаболит кларитромицина - 14-гидроксикларитромицин вдвое более активен, чем исходное соединение по отношению к Haemophilus influenzae. Кларитромицин и его метаболит в сочетании могут оказывать как аддитивное, так и синергическое действие на Haemophilus influenzae in vitro и in vivo, в зависимости от штамма бактерии.
Большинство штаммов стафилококков, устойчивых к метициллину и оксациллину резистентны к кларитромицину.
Возможно развитие перекрестной резистентности к кларитромицину и другим антибиотикам группы макролидов, а также линкомицину и клиндамицину.
Лактулоза, входящая в состав Экозитрина в качестве бифидогенного фактора, является синтетическим дисахаридом, молекула которого состоит из остатков галактозы и фруктозы. Лактулоза в желудке и верхних отделах кишечника не всасывается и не гидролизуется. Высвобождающаяся из таблеток Экозитрина лактулоза в качестве субстрата ферментируется нормальной микрофлорой толстого кишечника, стимулируя рост бифидобактерий и лактобацилл. В результате гидролиза лактулозы в толстом кишечнике образуются органические кислоты - молочная, уксусная и муравьиная, подавляющие рост патогенных микроорганизмов и уменьшающие вследствие этого продукцию азотсодержащих токсических веществ.
Таким образом, лактулоза в составе Экозитрина снижает повреждающее действие антибиотика на нормальную микрофлору кишечника и нивелирует риски побочных эффектов, связанные с дисбиозами.
ФАРМАКОКИНЕТИКA
Всасывание
Абсорбция - быстрая. Пища замедляет всасывание, существенно не влияя на биодоступность. Биодоступность при приеме дозы 250 мг - 50%. После однократного приема регистрируется два пика Сmax. Второй пик обусловлен способностью препарата накапливаться в желчном пузыре с последующим постепенным или быстрым поступлением в кишечник и всасыванием. Tmax при приеме дозы 250 мг - 2-3 ч.
Лактулоза, входящая в состав Экозитрина, не оказывает влияние на основные фармакокинетические параметры, характеризующие биодоступность кларитромицина.
Распределение
Связывание с белками плазмы - 65-75%. При регулярном приеме по 250 мг/сут Css неизмененного препарата и его основного метаболита - 1 мкг/мл и 0.6 мкг/мл соответственно. При увеличении дозы до 500 мг/сут Css неизмененного препарата и его метаболита – 2.7-2.9 мкг/мл и 0.83-0.88 мкг/мл соответственно. В терапевтических концентрациях накапливается в легких, коже и мягких тканях (в них концентрации в 10 раз превышают уровень антибиотика в плазме крови).
Метаболизм
После приема внутрь 20-30% от принятой дозы быстро гидроксилируется в печени изоферментами цитохрома СYP3A4, СYP3А5 и СYP3А7 с образованием основного метаболита - 14-гидроксикларитромицина, обладающего выраженной противомикробной активностью в отношении Haemophilus influenzae. Является ингибитором изоферментов СYP3A4, СYP3А5 и СYP3А7.
Выведение
При регулярном приеме по 250 мг/сут T1/2 неизмененного препарата и его основного метаболита – 3-4 ч и 5-6 ч соответственно. При увеличении дозы до 500 мг/сут T1/2 неизмененного препарата и его метаболита – 4.8-5 ч и 6.9-8.7 ч соответственно. Выводится почками и кишечником (20-30% – в неизмененной форме, остальное - в виде метаболитов). При однократном приеме доз 250 мг и 1.2 г почками выводится 37.9% и 46%, кишечником – 40.2% и 29.1% соответственно.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
При нарушении функции почек отмечается увеличение Тmах, Сmах и AUC кларитромицина и его метаболита.
ПОКАЗАНИЯ
Взрослые
— фарингит;
— тонзиллит;
— острый гайморит;
— обострение хронического бронхита;
— внебольничная пневмония;
— неосложненные инфекции кожи и подкожной клетчатки;
— диссеминированная инфекция, вызванная Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare;
— заболевания, вызванные Helicobacter pyloгi, включая язвенную болезнь двенадцатиперстной кишки (в составе комбинированной терапии).
Дети
— фарингит;
— тонзиллит;
— внебольничная пневмония;
— острый гайморит;
— острый средний отит;
— неосложненные инфекции кожи и подкожной клетчатки;
— диссеминированная инфекция, вызванная Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare.
РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ
Препарат принимают внутрь. Таблетки следует глотать не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости.
Взрослым и детям старше 12 лет с массой тела более 33 кг
При фарингите и тонзиллите, вызванных Streptococcus pyogenes, – по 250 мг каждые 12 ч в течение 10 дней.
При остром гайморите - по 500 мг каждые 12 ч в течение 14 дней.
При обострении хронического бронхита, вызванном Haemophilus influenzae, – по 500 мг каждые 12 ч в течение 7-14 дней, вызванном Haemophilus parainfluenzae, – по 500 мг каждые 12 ч в течение 7 дней; вызванном Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae, – по 250 мг каждые 12 ч в течение 7-14 дней.
При внебольничной пневмонии, вызванной Haemophilus influenzae, – по 250 мг каждые 12 ч в течение 7 дней, вызванной Streptococcus pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, – по 250 мг каждые 12 ч в течение 7-14 дней.
При неосложненных инфекциях кожи и подкожной клетчатки, вызванных Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, – по 250 мг каждые 12 ч в течение 7-14 дней.
Для лечения и профилактики инфекций, вызванных Mycobacterium avium, назначают по 500 мг 2 раза/сут. Максимальная суточная доза - 1 г. Длительность лечения – 6 месяцев и более.
С целью эрадикации Helicobacter pylori
Комбинированное лечение тремя препаратами:
— кларитромицин - 500 мг 2 раза/сут, лансопразол – 30 мг 2 раза/сут и амоксициллин – 1 г 2 раза/сут в течение 10-14 дней;
— кларитромицин - 500 мг 2 раза/сут, омепразол – 20 мг 2 раза/сут и амоксициллин – 1 г 2 раза/сут в течение 10 дней.
Комбинированное лечение двумя препаратами:
— кларитромицин - 500 мг 3 раза/сут, омепразол – 40 мг/сут в течение 14 дней, с назначением омепразола в течение последующих 14 дней в дозе 20 мг/сут.
Для пациентов с хронической почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин или концентрация сывороточного креатинина более 3.3 мг/дл) дозу снижают в 2 раза, либо в 2 раза увеличивают интервал. Максимальная длительность лечения у пациентов этой группы - 14 дней.
ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, беспокойство, бессонница, кошмарные сновидения, судороги, депрессия, дезориентация, галлюцинации, психоз, деперсонализация, спутанность сознания.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, диарея, стоматит, глоссит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, изменение цвета языка и зубов, острый панкреатит, повышение активности печеночных трансаминаз, гепатоцеллюлярный и холестатический гепатит, холестатическая желтуха; редко - псевдомембранозный колит, печеночная недостаточность с летальным исходом в основном на фоне тяжелых сопутствующих заболеваний и/или сопутствующей лекарственной терапии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: желудочковая тахикардия, в т.ч. типа "пируэт", трепетание и мерцание желудочков, увеличение интервала QT на ЭКГ.
Со стороны органов чувств: шум, звон в ушах, изменение вкуса (дисгевзия); в единичных случаях - потеря слуха, проходящая после отмены препарата, нарушение обоняния.
Со стороны костно-мышечной системы: миалгия.
Со стороны органов кроветворения: редко - тромбоцитопения, (необычные кровотечения, кровоизлияния).
Со стороны мочевыводящей системы: интерстициальный нефрит.
Лабораторные показатели: лейкопения, гиперкреатининемия, гипогликемия (в т.ч. при одновременном приеме гипогликемических препаратов).
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, гиперемия кожи, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз, анафилактические реакции.
Прочие: вторичные инфекции (развитие устойчивости микроорганизмов).
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
— порфирия;
— период лактации;
— одновременный прием цизаприда, астемизола, пимозида, терфенадина, эрготамина и других алкалоидов спорыньи, пероральных лекарственных форм мидазолама, алпразолама, триазолама;
— детский возраст до 12 лет (для данной лекарственной формы);
— непереносимость лактозы или недостаточность лактазы, а также мальабсорбция глюкозы/галактозы;
— повышенная чувствительность к компонентам препарата.
С осторожностью следует назначать препарат при почечной и/или печеночной недостаточности, миастении gravis, при одновременном приеме препаратов, метаболизирующихся печенью, при одновременном приеме колхицина.
БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ
Безопасность применения кларитромицина при беременности не установлена. При беременности, особенно в I триместре, рекомендуется назначать кларитромицин, если польза от его приема превышает потенциальные риски для плода и/или отсутствует более безопасная терапия альтернативными препаратами. Если беременность наступила во время приема препарата, пациентку следует предупредить о возможных рисках для плода.
При необходимости назначения препарата в период лактации следует решить вопрос об отмене грудного вскармливания.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
При наличии хронических заболеваний печени необходимо проводить регулярный контроль активности ферментов в сыворотке крови.
С осторожностью назначают препарат одновременно с препаратами, метаболизирующихся печенью (рекомендуется измерять их концентрацию в крови).
В случае совместного назначения с варфарином или другими антикоагулянтами необходимо контролировать протромбиновое время.
При развитии вторичной инфекции должна быть назначена адекватная терапия.
При возникновении во время или после лечения тяжелой диареи следует исключить диагноз псевдомембранозного колита, который требует немедленной отмены препарата и назначения соответствующего лечения.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
Симптомы: абдоминальня боль, тошнота, рвота, диарея.
Лечение: промывание желудка, поддерживающая терапия. Не удаляется при гемо - или перитонеальном диализе.
ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
При совместном приеме кларитромицина и лекарственных средств, первично метаболизирующихся изоферментом СYP3A, возможно взаимное повышение их концентраций, что может усилить или продлить как терапевтические, так и побочные эффекты. Противопоказан совместный прием с астемизолом, цизапридом, пимозидом, терфенадином, эрготамином и другими алкалоидами спорыньи; алпразоламом, мидазоламом, триазоламом.
Назначают с осторожностью с карбамазепином, цилостазолом, циклоспорином, дизопирамидом, ловастатином, метилпреднизолоном, омепразолом, непрямыми антикоагулянтами (в т.ч. варфарином), хинидином, рифабутином, силденафилом, симвастатином, такролимусом, винбластином, а так же фенитоином, теофиллином и вальпроевой кислотой (метаболизируются через другие изоферменты цитохрома Р450). Необходима коррекция дозы лекарственного средства и контроль концентрации в крови.
При совместном применении с цизапридом, пимозидом, терфенадином и астемизолом возможно увеличение концентрации последних в крови, увеличение интервала QT, появление аритмии, включая желудочковую тахикардию, в т.ч. типа "пируэт" и фибрилляцию желудочков.
При совместном применении с эрготамином и дигидроэрготамином возможно острое отравление препаратами группы эрготамина (сосудистый спазм, ишемия конечностей и других тканей, включая ЦНС).
Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин (индукторы цитохрома Р450) снижают уровень кларитромицина в плазме и ослабляют терапевтический эффект последнего, и, вместе с тем, увеличивая уровень 14-гидроксикларитромицина.
При совместном приеме флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 1 г/сут возможно увеличение Css и AUC кларитромицина на 33% и 18%, соответственно. Коррекция дозы кларитромицина не требуется.
При совместном приеме ритонавира в дозе 600 мг/сут и кларитромицина в дозе 1 г/сут возможно снижение метаболизма кларитромицина (увеличение Сmах на 31%, Css - на 182% и AUC - на 77%), полное подавление образования 14-гидроксикларитромицина. У пациентов с хронической почечной недостаточностью необходима коррекции дозы: при КК 30-60 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%, при КК менее 30 мл/мин - на 75%. Ритонавир не следует принимать совместно с кларитромицином в дозе, превышающей 1 г/сут.
При совместном приеме с хинидином и дизопирамидом возможно возникновение желудочковой тахикардии типа "пируэт". Необходим контроль ЭКГ (увеличение интервала QT), сывороточных концентраций этих лекарственных средств.
Кларитромицин увеличивает концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин, симвастатин). Возможно развитие рабдомиолиза у пациентов, принимающих эти препараты совместно.
При применении кларитромицина и омепразола возможно увеличение Cmax, AUC и T1/2 омепразола на 30%, 89% и 34% соответственно. Среднее значение рН в желудке в течение 24 ч составляло 5.2 при приеме только омепразола и 5.7 при приеме омепразола совместно с кларитромицином.
При применении кларитромицина и непрямых антикоагулянтов возможно усиление действия последних.
При применении кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом (ингибиторы фосфодиэстеразы-5), возможно увеличение ингибирующего воздействия на фосфодиэстеразу. Может потребоваться уменьшение дозы силденафила, тадалафила и варденафила.
При совместном применении кларитромицина с теофиллином и карбамазепином возможно повышение концентрации последних в системном кровотоке.
При применении кларитромицина с толтеродином у пациентов с низким уровнем метаболизма через CYP2D6 может потребоваться снижение дозы толтеродина в присутствии кларитромицина (ингибитор СYP3А).
При совместном приеме кларитромицина (1 г/сут) с мидазоламом (перорально) возможно увеличение AUC мидазолама в 7 раз. Необходимо избегать совместного перорального приема кларитромицина с мидазоламом и другими бензодиазепинами, которые метаболизируются СYP3А (триазолам и алпразолам). При применении мидазолама (в/в) и кларитромицина может потребоваться корректировка дозы. Такие же меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются CYP3А. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от СYP3А (темазепам, нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие с кларитромицином.
При совместном приеме кларитромицина с колхицином возможно усиление действия колхицина. Необходим контроль возможного развития клинических симптомов интоксикации колхицином, особенно у пожилых пациентов и пациентов с хронической почечной недостаточностью (сообщалось о случаях с летальным исходом).
При совместном приеме кларитромицина и дигоксина следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке (возможно повышение его концентрации и развитие потенциально летальных аритмий).
Одновременный прием кларитромицина и зидовудина взрослыми ВИЧ-инфицированными пациентами может привести к снижению Css зидовудина. Необходим подбор доз кларитромицина и зидовудина. Этот вид взаимодействия не встречается у ВИЧ-инфицированных детей, получающих кларитромицин в виде суспензии совместно с зидовудином.
При совместном приеме кларитромицина (1 г/сут) и атазанавира (400 мг/сут) возможно увеличение AUC атазанавира на 28%, кларитромицина в 2 раза, уменьшение AUC 14-гидроксикларитромицина на 70%. У пациентов с КК 30-60 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%. Кларитромицин в дозах, превышающих 1 г/сут, нельзя назначать совместно с ингибиторами протеаз.
При совместном приеме кларитромицина и интраконазола возможно обоюдное увеличение концентрации препаратов в плазме. За пациентами, одновременно принимающими итраконазол и кларитромицин, необходимо тщательное наблюдение из-за возможного усиления или удлинения фармакологических эффектов этих лекарственных средств.
При одновременном приеме кларитромицина (1 г/сут) и саквинавира (в мягких желатиновых капсулах, 1.2 мг 3 раза/сут) возможно увеличение AUC и Css саквинавира на 177% и 187% соответственно, а кларитромицина на 40%. При совместном назначении этих двух лекарственных средств в течение ограниченного времени в дозах/лекарственных формах, указанных выше, корректировка дозы не требуется.
При совместном приеме с верапамилом возможны снижение АД, брадиаритмия и лактацидоз.
УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ И СРОКИ ГОДНОСТИ/P>
Список Б. Препарат следует хранить в сухом, защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 3 года.