ІНСТРУКЦІЯ
длямедичного застосування препарату
КЛАЦИД B.В.
(KLACIDi.v.)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: кларитроміцин; 6-O-метилеритроміцин;
основніфізико-хімічні властивості:порошок білого або майже білого кольору, зі слабким ароматичним запахом;
склад: 1 флакон містить кларитроміцину 500 мг;
допоміжні речовини: кислота лактобіонова; натрію гідроксид.
Лікарська форма. Порошок ліофілізований для приготування розчину дляінфузії.
Фармакотерапевтична група. Протимікробні засоби для системного застосування:напівсинтетичний антибіотик макролід. Код АТС J01F A09.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Антибактеріальну діюкларитроміцин чинить шляхом зв’язування з 50S рибосомальними субодиницямичутливих до нього бактерій з подальшим пригніченням синтезу білка.
Векспериментах in vitro та при клінічному дослідженні було показано, щокларитроміцин активний проти більшості штамів таких мікроорганізмів:
аеробні грампозитивнімікроорганізми: Staphylococcus aureus,Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes;
аеробні грамнегативнімікроорганізми: Haemophilus influenzae,Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhоeae,Legionella pneumophila;
мікобактерії: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii,Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum; комплекс Mycobacterium avium(МАС), до складу якого входять: Mycobacterium avium, Mycobacteriumintracellulare;
інші: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR), Legionellapneumophila, Helicobacter (Campilobacter) pilori.
Enterobacteriaceae і Pseudomonas spp. так само, як інші грамнегативнібактерії, що не розкладають лактозу, не чутливі до кларитроміцину.
Наявністьбета-лактамази не позначається на активності кларитроміцину.
Більшість штамів стафілококів, резистентних до метициліну абооксациліну, має також резистентність і до кларитроміцину.
Кларитроміцин in vitro також активний відносно таких мікроорганізмів(однак небезпека і ефективність застосування кларитроміцину в клінічнійпрактиці не підтверджена кліничними дослідженнями і практичне значеннязалишається нез''ясованим):
аеробні грампозитивні мікроорганізми:Streptococcus agalactiae, Streptococci (групи C,F,G), Viridans groupstreptococci;
аеробні грамнегативні мікроорганізми:Bordetella pertussis, Pasteurella multocida; анаеробні грампозитивнімікроорганізми: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacteriumacnes;
анаеробні грамнегативні мікроорганізми:Bacteroides melaninogenicus;
спірохети: Borrelia burgdorferi, Treponemapallidum;
Campylobacter: Campylobacter jejuni.
Основним метаболітом кларитроміцину в організмі людини ємікробіологічно активний метаболіт 14-гідроксикларитроміцин (14-ОН-кларитроміцин). Мікробіологічна активність метаболіту така ж, як і у вихідноїречовини, або в 1–2 рази нижча по відношенню до більшості мікроорганізмів.
Фармакокінетика. Кларитроміцин та його основний активний14-ОН-метаболіт добре розподіляються по всіх тканинах та рідких середовищахорганізму. Концентрація у тканинах, як правило, у декілька разів вища, ніж усироватці крові. Найбільша концентрація реєструвалася в печінці та легенях.Нижче наведено приклади значень концентрації в тканинах та в сироватці:
| КОНЦЕНТРАЦІЯ
(після введення 250 мг через кожні 12 годин)
|
| Вид тканини
| Тканина
(mг/г)
| Сироватка
(mг/мл)
|
| Мигдалики
| 1,6
| 0,8
|
| Легені
| 8,8
| 1,7
|
Максимальніконцентрації (Смах) кларитроміцину становлять від 5,16 мкг/мл до9,40 мкг/мл після інфузії 500 мг і 1000 мг кларитроміцину протягом 1 год.відповідно.
Смах14-ОН-кларитроміцину становлять 0,66 мкг/мл після інфузії 500 мг і 1,06 мкг/млпісля введення 1000 мг кларитроміцину.
Періоднапіввиведення кларитроміцину залежить від дози препарату та становить від 3,8год. до
4,5 год. Періоднапіввиведення 14-ОН-кларитроміцину становить 7,3 год. і 9,3 год.
В рівноважномустані значення площі під кривою “концентрація – час”(AUC) із збільшенням дозизмінювались непропорційно, тобто місце мала нелінійна залежність значень AUCвід
22,29 год.мкг/млдо 53,26 год.мкг/мл при введенні доз 500–1000 мг за 1 годинувідповідно. Дані AUC 14-ОН-кларитроміцину знаходились в межах від 8,16 год.мкг/млдо 14,76 год.мкг/мл.
Показаннядля застосування. Лікування інфекцій, спричинених чутливими до діїпрепарату мікроорганізмами:
1. Інфекції верхніх дихальних шляхів.
2. Інфекції нижніх дихальних шляхів.
3. Шкірні інфекції та інфекціїм’яких тканин.
4. Дисеміновані або локалізовані мікобактеріальні інфекції, спричиненіMycobacterium avium або Mycobacterium intracellulare. Локалізовані інфекції,спричинені Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum або Mycobacteriumkansasii.
Спосібзастосування та дози. Для дорослих середня доза становить 500 мг 2 рази на день з інтервалом12 годин у вигляді внутрішньовенної тривалої (протягом 60 хвилин) інфузії післярозведення препарату в необхідному інфузійному розчині.
Лікарська форма Клацид В.В. не повинна призначатисяу формі внутрішньом’язових ін’єкцій.
Дозування для пацієнтів з мікобактеріальними інфекціями.
Хворим з локалізованими і дисемінованимимікобактеріальними інфекціями, що спричинені M.аvium, M.IntracellulareM.chelonae, M.fortuitum, M.kansasii, рекомендована доза кларитроміцину длядорослих становить 1 г на добу у вигляді 2 інфузій.
Внутрішньовенне введення здійснюють протягом 2–5 днів залежно відтяжкості стану хворого, а потім при можливості переходять на прийом препаратудля перорального застосування.
Для пацієнтів з порушенням ниркової функції (кліренс креатиніну менше30 мл/хв.) доза Клацид В.В. повинна бути зменшена до половини звичайноїрекомендованої дози.
Остаточнийрозчин для введення готується у такий спосіб.
1. Підготуйте початковий розчин Клациду В.В. для внутрішньовенноговведення, додаючи 10 мл стерильної води для ін’єкцій у флакон 500 мг.Застосовуйте тільки стерильну воду для ін’єкцій, оскільки інші розчинникиможуть спричиняти осад під час розведення. Не застосовуйте розчинники, щомістять консерванти чи неорганічні солі.
З мікробіологічної точки зору, розведений продукт повинен негайнозастосовуватися. Якщо його не буде негайно вжито, слід забезпечити йогозберігання в асептичних умовах. Розчин залишається стабільним протягом 24 годинпри температурі від 2 до 80С.
2. Перед введенням початковий розчин Клациду В.В. (500 мг у 10 мл водидля ін’єкцій) має додаватися мінімум до 250 мл одного з таких розчинникив: 5%декстроза в лактатному розчині Рінгера, 5% декстроза, лактатний розчин Рінгера,5% декстроза в 0,3% хлориді натрію, Нормосол-М в 5% декстрозі, Нормосол-R в 5%декстрозі, 5% декстроза в 0,45% натрію хлориді та 0,9% натрію хлориді.
З мікробіологічної точки зору, розведений продукт повинен негайнозастосовуватися. Якщо його не буде негайно вжито, слід забезпечити йогозберігання в асептичних умовах. Розчин залишається стабільним протягом 24 годинпри температурі від 2 до 80С.
Жодні ліки чи реагенти не повинні додаватися до інфузійного розчинуКлациду В.В., поки не буде визначено їхній вплив на хімічну та фізичнустабільність розчину антибіотика.
Побічнадія.
При проведенні клінічних досліджень найчастішими несприятливимиреакціями, пов’язаними з інфузією Клациду В.В., були запалення, біль у місцівведення та флебіт, зміна смакових відчуттів.
Постмаркетинговий досвід.
При використанні кларитроміцину, як і у випадку з іншими макроліднимиантибіотиками, інколи відзначалися порушення функціональної активності печінки,включаючи підвищення рівня ферментів печінки, а також гепатоклітинний та/абохолестатичний гепатит із супутньою жовтяницею або без неї. Таке порушенняфункціональної активності печінки може бути тяжким, проте, як правило, воно єоборотним. Тільки у дуже рідкісних випадках розвивалася печінкова недостатністьз подальшим летальним кінцем, та, як правило, вона була пов’язана з наявністюсерйозного супутнього захворювання та/або з одночасним застосуванням іншихпрепаратів.
При використанні майже всіх антибіотиків, включаючи макроліди,відзначалися випадки розвитку псевдомембранозного коліту різної вираженості –від слабо вираженого до небезпечного для життя.
Траплялися окремі випадки підвищення рівня креатиніну в сироватцікрові, проте зв’язок з застосуванням кларитроміцину не було встановлено.
При введенні кларитроміцину можливі алергічні реакції – від кропив’янкита незначного шкірного висипання до анафілаксії або токсичного епідермальногонекролізу. При використанні перорального кларитроміцину спостерігалисятранзиторні побічні ефекти з боку центральної нервової системи, наприкладвідчуття тривоги, запаморочення, безсоння, тривожні сни, дзвін у вухах,сплутаність свідомості, дезорієнтація, галюцинації, психоз та деперсоналізація;проте причинно-наслідковий зв’язок таких порушень із застосуванням кларитроміцинуне був установлений.
При лікуванні кларитроміцином траплялися випадки погіршення слуху,який, як правило, після відміни препарату відновлювався. Окрім того,відзначалися випадки зміни нюхових властивостей, як правило, із супутньоюзміною смакових відчуттів.
Інколи відмічалася гіпоглікемія, яка в деяких випадках проявлялася ухворих, які приймали разом з кларитроміцином гіпоглікемічні препарати абоінсулін.
Були зареєстровані також окремі випадки появи лейкопенії татромбоцитопенії.
До інших несприятливих реакцій, які спостерігалися при лікуваннікларитроміцином, належать глосит, стоматит, моніліальні інфекції у ротовійпорожнині, зміна кольору язика, зубів, збільшення концентрації в сироватцікрові таких препаратів при їх одночасному введенні з кларитроміцином:астемізол, алкалоїди ріжків, тріазолам, мідазолам та циклоспорин.
Як і у разі застосування інших макролідних антибіотиків, інколилікування кларитроміцином супроводжувалося подовженням інтервалу QT,шлуночковою тахікардією та тріпотінням-мерехтінням шлуночків.
Були відзначені окремі випадки панкреатиту і судом.
Існуютьдані про розвиток інтерстиціального нефриту при лікуванні кларитроміцином.
Пацієнти, що мають знижений імунітет
У пацієнтів, хворих на СНІД, та в інших пацієнтів, що мають знижений імунітет,які лікувалися від мікобактеріальних інфекцій більшими пероральними дозамикларитроміцину протягом тривалих періодів часу, часто важко було відрізнитинегативні результати, що, можливо, пов’язані з введенням кларитроміцину, відосновних симптомів захворювання на ВІЛ чи інтеркурентне захворювання.
У пацієнтів, що мають знижений імунітет, була проведена оцінкалабораторних результатів і проаналізовані ті величини, що знаходяться за межамисерйозного аномального рівня (тобто гранично високий чи низький ліміт) дляпевного тесту. На основі цих критеріїв приблизно від 2% до 3% цих пацієнтів,які отримували 1000 мг кларитроміцину щодня, мали досить аномально підвищенірівні глутамат-оксалоацетат амінотрансферази сироватки крові таглутамат-піруват амінотрансферази сироватки крові, а також аномально низькукількість лейкоцитів та тромбоцитів. Менший відсоток пацієнтів також мавпідвищений рівень азот сечовини крові.
Протипоказання. Клацид В.В. протипоказаний пацієнтам з підвищеноючутливістю до антибіотиків групи макролідів. При розвитку алергічних реакційабо реакції підвищеної чутливості необхідно проводити невідкладну адекватнупідтримуючу терапію. Протипоказано застосовувати Клацид В.В. з такимипрепаратами: астемізол, цисаприд, пімозид, терфенадин, ерготамін,дигідроерготамін (див. розділ “Взаємодія з іншими лікарськими засобами”).
Передозування. У разі передозування необхідно провести адекватнусимптоматичну терапію. Як і у випадку з іншими макролідними антибіотиками,гемодіаліз або перитонеальний діаліз істотно не впливає на зниженняконцентрації кларитроміцину в сироватці крові.
Особливості застосування. Клацид В.В. в основному виводиться печінкою. Томупри порушенні функціональної активності печінки цей антибіотик треба вводитиобережно. Клацид В.В. також треба обережно вводити хворим з помірною абовираженою нирковою недостатністю.
Потрібно враховувати можливість перехресної резистентності міжкларитроміцином та іншими препаратами з групи макролідних антибіотиків, а такожлінкоміцином та кліндаміцином.
Діти: даних щодо дозування кларитроміцину внутрішньовенно для дітейнемає.
Застосуванняв період вагітності та лактації
Безпека застосування Клациду В.В. для внутрішньовенного введення вперіод вагітності не була встановлена. Тому вагітним жінкам, особливо в першітри місяці вагітності, кларитроміцин для внутрішньовенного введення можнапризначати тільки після ретельної оцінки ефективності такого лікування упорівнянні з можливим ризиком.
Безпека застосування Клациду В.В. в період годування груддю немовлят небула встановлена. Клацид В.В. може виділятися разом з грудним молоком.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Препарати, що метаболізуютьсяЦитохромом Р450
Сучасні дані вказують на те, що кларитроміцин в основному розпадаєтьсяв печінці під дією цитохрому Р450 ізоферменту 3А (CYP3A). Це важливий механізм,що обумовлює багато взаємодій між лікарськими препаратами. При сукупномувведенні разом з кларитроміцином розпад інших препаратів за допомогою цієїсистеми може пригнічуватися, що проявляється в збільшенні концентрації цихпрепаратів у сироватці крові.
Під дією ізоферменту CYP3A розпадаються або можуть розпадатися такіпрепарати або класи препаратів: альпразолам, астемізол, карбамазепін,цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопірамід, алкалоїди ріжків, ловастатин,метронідазол, мідазолам, омепразол, пероральні антикоагулянти (варфарин),пімозид, хінідин, рифабутин, силденафіл, симвастатин, такролімус, терфенадин,тріазолам та вінбластин. До препаратів, які взаємодіють за подібнимимеханізмами, проте за допомогою інших ізоферментів, системи цитохрому Р 450належать фенітоїн, теофілін.
Результати клінічних досліджень свідчать про помірне, але статистичнодостовірне (р<0,05) підвищення концентрації циркулюючого в кровікарбамазепіну або теофіліну при сукупному введенні будь-якого з цих препаратівз кларитроміцином, що вводиться перорально.
В клінічній практиці при застосуванні препаратів еритроміцину і/абокларитроміцину були зареєстровані наступні випадки взаємодії, опосередкованіCYP3A:
У рідкисних випадках при введенні кларитроміцину разом з інгібіторамиHMG-CoA редуктази, наприклад ловастатином та симвастатином, відзначавсярозвиток рабдоміолізу.
У хворих, які приймали одночасно кларитроміцин та цизаприд,спостерігалося збільшення концентрації цизаприду. Це може призводити доподовження інтервалу QT на ЕКГ та появи аритмії, включаючи шлуночковутахікардію, фібриляцію шлуночків та тріпотіння-мерехтіння шлуночків. Подібніефекти відзначалися й при одночасному введенні кларитроміцину з пімозидом.
Відзначалося, що макроліди змінюють метаболізм терфенадину, призводячидо збільшення концентрації терфенадину, що інколи супроводжується появоюаритмії, наприклад подовження інтервалу QT на ЕКГ, шлуночковою тахікардією,фібриляцією шлуночків та тріпотінням-мерехтінням шлуночків. В одному здосліджень, в якому брали участь 14 здорових людей, одночасне введеннякларитроміцину (у вигляді таблеток) та терфенадину призводило до підвищення у2–3 рази концентрації кислого метаболіту терфенадину в сироватці крові, а такождо подовження інтервалу QT на ЕКГ, що не супроводжувалося появою клінічнозначущих симптомів. Подібні ефекти відзначалися при спільному введенніастемізолу з іншими макролідними антибіотиками.
В клінічній практиці зареєстровані випадки шлуночкової тахікардії призастосуванні кларитроміцину з хінідином або дизопірамідом. При лікуваннікларитроміцином слід контролювати сироваткові рівні цих препаратів.
В клінічній практиці при застосуванні кларитроміцину з ерготаміном абодигідроерготаміном реєстрували випадки гострої токсичності останніх, якахарактеризується вазоспазмом і ішемією кінцівок та інших тканин, включаючицентральну нервову систему.
У клінічній практиці описані випадки токсичності колхіцину призастосуванні з кларитроміцином, особливо у людей похилого віку.
Антиретровірусні препарати.
У ВІЛ-інфікованих дітей, які приймали кларитроміцин у формі суспензіїразом із зидовудином або дидеоксіїнозином, взаємодія не проявлялася. У дорослихлюдей кларитроміцин при одночасному пероральному введенні разом з зидовудиномможе впливати на всмоктування, а тому, якщо кларитроміцин вводитивнутрішньовенно, то така взаємодія, найімовірніше, не проявиться.
При вивченні фармакокінетики було показано, що сукупне введенняритонавіру в дозі 200 мг через кожні 8 годин та кларитроміцину в дозі 500 мгчерез кожні 12 годин призводить до вираженого гальмування розпадукларитроміцину. При сукупному введенні ритонавіру значення Сmax кларитроміцинузбільшувалося на 31 %, Сmin збільшувалося на 182 %, а AUC зростало на 77 %. Прицьому відзначалося практично повне пригнічення утворення14-[R]-гідроксикларитроміцину. Завдяки широті терапевтичної дії кларитроміцинузниження дозування при нормальній функції нирок непотрібне. Проте хворим знирковою недостатністю необхідно регулювати дозування таким чином: при кліренсікреатиніну від 30 до 60 мл/хв. дозу кларитроміцину треба зменшити на 50 %; прикліренсі креатиніну менше 30 мл/хв. дозу кларитроміцину треба зменшити на 75 %.При сукупному введенні разом з ритонавіром добова доза кларитроміцину неповинна перевищувати 1 г.
До цього часу не були проведені клінічно значущі дослідження з вивченняфізичної сумісності кларитроміцину з іншими речовинами, що вводяться внутрішньовенноодночасно.
Умови та термін зберігання. При температурі не вище 25 0Су захищеному від світла, недоступному для дітей місці. Термін придатності – 4роки.