ІНСТРУКЦІЯ
для медичногозастосування препарату
АУГМЕНТИН™
(AUGMENTIN™)
Загальна характеристика:
основні фізико-хімічні властивості: майже білий порошок;
склад: 1 флакон містить амоксициліну (у виглядіамоксициліну тригідрату) 500 мг,1000 мг;
клавуланової кислоти (у вигляді калію клавуланату)100 мг, 200 мг.
Форма випуску. Порошок для приготування розчину дляін´єкцій.
Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби для системногозастосування.
Код АТС J01C R02.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Амоксицилін - напівсинтетичнийантибіотик з широким спектром антибактеріальної активності проти багатьохгрампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів. Амоксицилін чутливий добета-лактамази та зазнає розпаду під її впливом, тому спектр активностіамоксициліну не включає мікроорганізми, що синтезують цей фермент. Клавулановакислота має бета-лактамну структуру, подібну до структури пеніцилінів, а такожздатність інактивувати бета-лактамазні ферменти, що притаманні мікроорганізмам,резистентним до пеніцилінів і цефалоспоринів. Зокрема, клавуланова кислотаактивна щодо важливих, з клінічної точки зору, плазмідних бета-лактамаз, якічасто є відповідальними за виникнення перехресної резистентності доантибіотиків. Присутність клавуланової кислоти у складі Аугментину захищаєамоксицилін від розпаду під дією ферментів бета-лактамаз і розширює спектрантибактеріальної дії амоксициліну, включаючи до нього багато мікроорганізмів,загалом резистентних до амоксициліну, та інших пеніцилінів і цефалоспоринів.
Таким чином, Аугментин виявляє властивостіантибіотика широкого спектра дії і інгібітору бета-лактамаз. Аугментин маєбактерицидну дію щодо широкого спектра мікроорганізмів, включаючи
грампозитивні аероби: Bacillus anthracis*,види Corynebacterium, Enterococcus faecalis*, Enterococcus faecium*, Listeriamonocytogenes, Nocardia asteroides, Staphylococcus aureus*, коагулазонегативністафілококи (включаючи Staphylococcus epidermidis), Streptococcus agalactiae,Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, види Streptococcus,Streptococcus viridans;
грампозитивні анаероби: види Clostridium, види Peptococcus, види Peptostreptococcus;
грамнегативні аероби: Bordetella pertussis,види Brucella, Escherichia coli*, Gardnerella vaginalis, Haemophilusinfluenzae*, Helicobacter pylori, види Klebsiella*, види Legionella, Moraxellacatarrhalis* (Branhamella catarrhalis), Neisseria gonorrhoeae*, Neisseriameningitidis*, Pasteurella multocida, Proteus mirabilis*, Proteus vulgaris*,види Salmonella*, види Shidella*, Vibrio cholerae, Yersinia enterocolitica*;
грамнегативні анаероби: види Bacteroides(включаючи Bacteroides fragilis), види Fusobacterium;
інші мікроорганізми: Borrelia burgdorferi,види Chlamydia, Leptospira icterohaemorrhagiae, Treponema pallidum.
___________________
*Деякі представники цих видів бактерій продукуютьбета-лактамазу, що робить їх нечутливими до монотерапії амоксициліном.
Фармакокінетика. Фармакокінетичні дослідженняАугментину для внутрішньовенного застосування проводили із залученням групиздорових добровольців, яким призначали дози 500/100 (600) мг або 1000/200 мг(1,2 г) у вену. Одержані дані наведені в таблицях .
Усереднені фармакокінетичні параметри для складовихчастин Аугментину - 600 мг та 1,2г.
Амоксицилін
| | Усереднені фармакокінетичні параметри
|
| Амоксицилін
| Доза амоксициліну
| Середня пікова концентрація в плазмі, мкг/мл
| Т ½ ,год (період напіввиведення)
| AUC год/мг/л (площа під кривою “концентрація/час)
| Виведення із сечею
0-6 год,%
|
| АУГМЕНТИН 500/100 мг
| 500 мг
| 32,2
| 1,07
| 25,5
| 66,5
|
| АУГМЕНТИН 1000/200 мг
| 1 г
| 105,4
| 0,9
| 76,3
| 77,4
|
Клавуланова кислота
| | Усереднені фармакокінетичні параметри
|
| Клавуланова кислота
| Доза клавуланової кислоти
| Середня пікова концентрація в плазмі, мкг/мл
| Т ½, год
| AUC год/ мг/л
| Виведення із сечею
0-6 год,%
|
| АУГМЕНТИН 500/100 мг
| 100 мг
| 10,5
| 1,12
| 9,2
| 46,0
|
| АУГМЕНТИН 1000/200 мг
| 200 мг
| 28,5
| 0,9
| 27,9
| 63,8
|
Розподіл. Після введення терапевтичніконцентрації амоксициліну та клавуланової кислоти спостерігаються в тканинах таінтерстиціальній рідині. Терапевтичні концентрації обох речовин знайдені вжовчному міхурі, тканинах черевної порожнини, шкірі, жировій та м’язовій тканинах,а також у синовіальній та перитонеальній рідинах, жовчі та гної. Амоксицилін іклавуланова кислота слабко зв’язуються з білками; дослідженнями встановлено, щопоказники зв’язування з білками становлять 25% для клавуланової кислоти та 18%- для амоксициліну від загальних концентрацій їх у плазмі. При дослідженнях натваринах не встановлено кумуляції жодного з цих компонентів у будь-якомуоргані.
Амоксицилін, як і інші пеніциліни, може виявлятись угрудному молоці. Слідова кількість клавуланової кислоти також може бутивиявлена в грудному молоці. Дослідження репродуктивної функції на тваринахпоказали, що амоксицилін і клавуланова кислота можуть проникати крізьплацентарний бар’єр. Проте не виявлено будь-яких даних щодо порушенняфертильної функції або шкідливого впливу на плід.
Виведення. Як і щодо інших пеніцилінів, основнимшляхом виведення амоксициліну є ниркова екскреція, тоді як виведенняклавуланату здійснюється і через нирки, і шляхом позаниркових механізмів.Приблизно 60-70% амоксициліну і 40-65% клавуланової кислоти виділяється ізсечею у незміненому стані протягом перших 6 годин. Амоксицилін також часткововиводиться із сечею у вигляді неактивної пеніцилової кислоти в кількостях,еквівалентних 10-25% застосованої дози. Клавуланова кислота значною міроюметаболізується в організмі людини до2,5-дигідро-4-(2-гідроксіетил)-5-оксо-1Н-пірол-3-карбоксилової кислоти та1-аміно-4-гідрокси-бутан-2-ону і виділяється із сечею та фекаліями, а також увигляді діоксиду вуглецю з повітрям, що видихається.
Показання для застосування.
Аугментин призначений для короткотривалого лікування бактеріальнихінфекцій, що спричинюються чутливими до Аугментину мікроорганізмами.
Інфекції верхніх дихальних шляхів (включаючи вухо,горло, ніс), у т.ч. рецидивуючі тонзиліти, синусити, середні отити.
Інфекції нижніх дихальних шляхів, у т.ч. загостренняхронічного бронхіту, лобарна та бронхопневмонії.
Інфекції сечовидільної системи, в т.ч. цистити,уретрити, пієлонефрити, інфекції жіночих статевих органів та гонорея.
Інфекції шкіри та м’яких тканин.
Кістково-суглобові інфекції, в т.ч. остеомієліти.
Інші інфекції, в т.ч. септичний аборт,післяпологовий сепсис, інтраабдомінальний сепсис, септицемія, перитоніт,післяопераційні інфекційні ускладнення.
Аугментин 1000/200 мг показаний для профілактики інфекційних ускладненьпри хірургічних втручаннях, у більшості видів оперативних втручань нашлунково-кишковому тракті, тазових органах, голові та шиї, серці, нирках, призаміні суглобів і хірургії жовчних проток.
Інфекції, що спричинюються амоксицилінчутливими мікроорганізмами,ефективно лікуються Аугментином, зважаючи на вміст у ньому амоксициліну.Змішані інфекції, що спричинюються амоксициліннечутливими мікроорганізмами впоєднанні з аугментинчутливими мікроорганізмами – продуцентами бета-лактамази,можуть, таким чином, лікуватись Аугментином.
Спосіб застосування та дози. Залежать від віку, маси тіла та функціїнирок у пацієнтів, а також від ступеня тяжкості інфекції. Дози всюди зазначенів одиницях амоксицилін/клавуланат. Аугментин вводиться внутрішньовенно(струминно, повільне введення протягом 3-4 хвилин) або краплинно (періодінфузії – 30-40 хвилин). Ця форма Аугментину не застосовується длявнутрішньом’язових ін’єкцій. Лікування не може продовжуватись більше 14 днівбез оцінки результатів застосування і клінічної картини.
Дозування для дорослих.
Стандартна доза: 1000/200 мг кожні 8 годин.
Тяжкі інфекції: 1000/200 мг кожні 4-6 годин.
Профілактикаускладнень при хірургічних втручаннях.
Тривалістьоперації < 1 год: одна доза 1000/200 мг препарату вводиться до анестезії.Тривалість операції > 1 год: як зазначено вище, та до 4 доз 1000/200 мгпрепарату вводяться згідно з інструкцією протягом 24 годин.
Метою застосування Аугментину при хірургічнихвтручаннях є захист пацієнта на період ризику післяопераційного інфекційногоускладнення.
На випадок виникнення клінічних ознак інфекції підчас операції необхідно провести повний курс внутрішньовенного або пероральногозастосування Аугментину після операції.
Порушення функції нирок. Корективи дозуваннябазуються на максимальних рекомендованих дозах амоксициліну.
Кліренс креатиніну >30 мл/хв:корективи дозування не потрібні.
Кліренс креатиніну 10 – 30 мл/хв:1000/200 мг, потім - 500/100 мг 2 рази на день.
Кліренс креатиніну <10 мл/хв: 1000/200 мг, потім - 500/100 мг кожні24 години.
Гемодіаліз. Корективи дозування базуються на максимальнихрекомендованих дозах амоксициліну. Перша доза - 1000/200 мг, потім - 500/100 мгкожні 24 години. Зважаючи на необхідність підтримання ефективної концентрації,ще одну дозу слід ввести після закінчення гемодіалізу.
Порушення функції печінки.Обережність при дозуванні; постійний моніторинг функції печінки з регулярнимиінтервалами. Наявних даних недостатньо для формулювання рекомендацій щододозування.
Пацієнти похилого віку. Корекція не потрібна. Дозидля дорослих, за необхідності - коригування залежно від функції нирок.
Дозування для дітей. Дозування для дітей з масою тіла до 40 кгзалежить від маси тіла; мінімальний інтервал дозування - 4 години.
До 3 місяців
Маса тіла дитини менше 4 кг: 25/5 мг/кг кожні 12годин.
Маса тіла дитини більше 4 кг: до 25/5 мг/кг кожні 8годин, залежно від перебігу інфекції.
Діти від 3 місяців до 12років
25/5 мг/кг кожні 6-8 годин, залежно від перебігуінфекції.
Порушення функції нирок. Корективи дозуваннябазуються на максимальних рекомендованих дозах амоксициліну.
Кліренс креатиніну >30 мл/хв: корективи дозування не потрібні.
Кліренс креатиніну 10–30 мл/хв:25/5 мг/кг 2 рази на день.
Кліренс креатиніну <10 мл/хв:25/5 мг/кг 1 раз на день.
Гемодіаліз. Корективидозування базуються на максимальних рекомендованих дозах амоксициліну. 25/5мг/кг 1 раз на день. Зважаючи на необхідність відновлення ефективної системиконцентрації, ще одну дозу слід ввести після закінчення гемодіалізу (25/5мг/кг/день).
Порушення функції печінки.Обережність при дозуванні; постійний моніторинг функції печінки з регулярнимиінтервалами. Наявних даних недостатньо для рекомендацій щодо дозування.
Побічна дія.
Побічні ефекти були класифіковані за частотою їх виникнення - від дужечастих до дуже рідких. Частота інших побічних ефектів (наприклад з частотою<1 на 10 000) наведена, головним чином, за маркетинговими даними івідображує частоту надходження даних про побічну дію більше, ніж частоту їхвиникнення.
Застосовується така класифікація частоти виникнення побічних ефектів:
дуже часто => 1/10;
часто => 1/100 та < 1/10;
нечасто => 1/1000 та < 1/100;
рідко => 1/10 000 та < 1/1000;
дуже рідко < 1/10 000.
Інфекції та інвазії.
Часто - кандидоз шкіри та слизових оболонок.
Кровоносна та лімфатична системи.
Рідко – оборотна лейкопенія (включаючи нейтропенію) та тромбоцитопенія.
Дуже рідко – оборотний агранулоцитоз і гемолітична анемія. Збільшеннячасу кровотечі та протромбінового індексу.
Імунна система.
Дуже рідко – ангіоневротичний набряк, анафілаксія, сироваткоподібнийсиндром, алергічний васкуліт.
Нервова система.
Не часто – запаморочення, головний біль.
Дуже рідко – конвульсії. Конвульсії можуть виникати у пацієнтів зпорушеною функцією нирок або у тих, хто отримує високі дози препарату.
Судинні порушення.
Рідко – тромбофлебіт у місці введення препарату.
Шлунково-кишкові реакції.
Часто – діарея.
Не часто – нудота, блювання, порушення травлення.
Дуже рідко - антибіотикоасоцийований коліт (включаючипсевдомембранозний коліт і геморагічний коліт). Ймовірність виникнення значнонижче при парентеральному введенні препарату.
Гепатобіліарні реакції.
Не часто – помірне підвищення рівня АСТ та/або АЛТ відмічається ухворих, які лікуються антибіотиками групи бета-лактамів.
Дуже рідко – гепатити та холестатична жовтуха. Ці явищі виникають призастосуванні інших пеніцилінів і цефалоспоринів.
Гепатити виникають головним чином у чоловіків і хворих похилого віку, іїх виникнення може бути пов´язано з тривалим лікуванням препаратом.Ознаки та симптоми захворювання виникають під час або одразу після лікування,але в деяких випадках можуть виникнути через декілька тижнів після закінченнялікування. Ці явища звичайно мають оборотний характер. Надзвичайно рідко маютьмісце летальні випадки, які завжди трапляються у пацієнів з тяжким основнимзахворюванням або у пацієнтів, які одночасно лікуються препаратами, що маютьнегативний вплив на печінку.
Шкіра та підшкірні тканини.
Не часто – шкірний висип, свербіж, кропив´янка.
Рідко – поліморфна еритема.
Дуже рідко – синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальнийнекроліз, пухирчастий ексфоліативний дерматит, гострий генералізованийекзантематозний пустульоз.
У разі появи будь-якого алергічного дерматиту лікування слід припинити.
Нирки та сечовидільна система.
Дуже рідко – інтерстиціальний нефрит, кристалурія (див. розділ“Передозування”)
Протипоказання. Підвищена чутливість до бета-лактамів, у томучислі до пеніцилінів та цефалоспоринів. Наявність в анамнезі жовтухи/дисфункціїпечінки, пов’язаних із застосуванням Аугментину.
Передозування. Передозування може супроводжуватись симптомами збоку шлунково-кишкового тракту та розладами водного та електролітного балансу. Зазначенісимптоми лікують симптоматично, з особливою увагою до корекціїводно-електролітного балансу.
Може спостерігатись кристалурія амоксициліну, що вдеяких випадках може призводити до ниркової недостатності. Є повідомлення пропреципітацію амоксициліну у сечовому катетері при застосуваннівнутрішньовенного Аугментину у високих дозах. Слід регулярно перевіряти йогопрохідність.
Аугментин може бути видалений з кровотоку методомгемодіалізу.
Особливості застосування. Перед початком терапії Аугментиномнеобхідно ретельно визначити наявність в анамнезі реакції гіперчутливості допеніцилінів, цефалоспоринів або інших алергенів. Серйозні, а часом навітьфатальні випадки гіперчутливості (анафілактичні реакції) спостерігаються упацієнтів під час терапії пеніциліном. Ці реакції найбільш імовірні в осіб заналогічними реакціями на пеніцилін у минулому. У разі виникнення алергічнихреакцій слід припинити терапію Аугментином і розпочати відповідну альтернативнутерапію. Серйозні анафілактичні реакції потребують негайного лікування іззастосуванням адреналіну. Також можливо за необхідності застосуванняоксигенотерапії, внутрішньовенного введення стероїдів і керованого дихання,включаючи інтубацію. Аугментин необхідно відмінити при підозрі на інфекційний мононуклеоз,оскільки виникнення при цьому захворюванні кіреподібного висипу може бутипов’язане з прийомом амоксициліну. Довготривалий прийом препарату також інодіможе спричинювати активізацію нечутливої до Аугментину мікрофлори. ЗагаломАугментин добре переноситься і має низькі показники токсичності середантибіотиків пеніцилінового ряду. При довготривалому застосуванні слідконтролювати функції органів і систем, включаючи функції нирок, печінки тагемопоез. Зрідка у пацієнтів, які приймають Аугментин, може спостерігатисяподовження протромбінового часу. При супутньому прийомі антикоагулянтівнеобхідний відповідний моніторинг. Аугментин слід з обережністю призначатипацієнтам з дисфункцією печінки. Пацієнтам з порушеннями функції нирокнеобхідні корективи дозування відповідно до ступеня цих порушень.
Присутність клавуланової кислоти у Аугментині можевикликати неспецифічне зв’язування IgG і альбуміну на мембранах еритроцитів, щоможе мати як наслідок хибнопозитивну реакцію Кумбса.
У разі необхідності парентерального введеннявисоких доз препарату слід звертати увагу на вміст натрію у розчинах прилікуванні пацієнтів, які знаходяться на натрійконтрольованій дієті.
У хворих із зменшенням кількості виділеної сечі дужерідко може виникнути кристалурія, головним чином при парентеральному введенніпрепарату. Тому при застосуванні високих доз амоксициліну рекомендуєтьсяадекватний прийом рідини та контроль відповідного виведення сечі з метоюзменшення можливості виникнення кристалурії амоксициліну (див. розділ “Передозування”).
Застосування в періоди вагітності та лактації. Водному дослідженні відносно вагітної жінки з передчасними пологами (передчаснийрозрив ембріональної оболонки) було повідомлення, що профілактичне лікуванняАугментином може збільшувати ризик розвитку некротичного ентероколіту уновонардженого. Як і щодо інших лікарських засобів, слід уникати застосуванняАугментину під час вагітності, за винятком ситуацій, коли користь відзастосування препарату переважає потенційний ризик для плода.
Аугментин може застосовуватись у період лактації.Виключаючи ризик розвитку гіперчутливості, пов’язаний із виділенням слідовихкількостей з грудним молоком, будь-яких шкідливих ефектів щодо дитини, яказнаходитиься на грудному вигодовуванні, немає.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Одночасно застосовувати пробенецид нерекомендується. Пробенецид зменшує ниркову канальцеву секрецію амоксициліну.Одночасне застосування Аугментину може призводити до підвищених рівнів у кровіамоксициліну протягом тривалого часу, але не клавуланової кислоти.
Одночасний прийом алопуринолу під час лікування амоксициліном можезбільшувати ймовірність алергічних реакцій з боку шкіри. Даних про одночаснезастосовування Аугментину та алопуринолу немає.
Як і інші антибіотики, Аугментин може мати вплив на флору кишечника, щопризведе до зменшення реабсорбції естрогенів та зменшення ефективностікомбінованих пероральних контрацептивних засобів.
Присутність клавуланової кислоти у Аугментині може викликатинеспецифічне зв’язування IgG і альбуміну на мембранах еритроцитів, що може матияк наслідок хибнопозитивну реакцію Кумбса.
Несумісність
Аугментин не слід змішувати з продуктами крові, іншими рідинами, щомістять білок, зокрема з гідролізатами білків, та з емульсіями жирів длявнутрішньовенного застосування.
Якщо Аугментин застосовують одночасно з аміноглікозидом, антибіотики неслід змішувати в одному шприці, ємності для внутрішньовенного розчину або вінших ємностях, тому що активність аміноглікозиду втрачається.
Підготовка розчину та особливості введення. Аугментинвводять шляхом внутрішньовенних ін’єкцій (струминно) або шляхом періодичнихінфузій (краплинно). Аугментин не можна вводити внутрішньом’язово.
Флакон 600 мг: розчинити вміст у 10 мл води дляін’єкцій (кінцевий об’єм 10,5 мл).
Флакон 1,2 г: розчинити вміст у 20 мл води дляін’єкцій (кінцевий об’єм 20,9 мл).
Під час розчинення може з’явитись тимчасове рожевезабарвлення, що зникає. Як правило, розчини Аугментину мають блідо-солом’янийколір.
Внутрішньовенна ін’єкція. Стабільність розчинуАугментину має концентраційну залежність, тому розчин Аугментину слідзастосовувати негайно після розчинення і вводити повільно протягом 3-4 хвилин.Аугментин можна вводити безпосередньо у вену або через катетер краплинно.
Внутрішньовенна інфузія. Аугментин можнавводити внутрішньовенно у вигляді інфузії у воді для ін’єкцій або в розчиніхлористого натрію для ін’єкцій (0,9% маса/об’єм розчин). Додати розчин 600 мгдо 50 мл інфузійної рідини або 1,2 г розчин до 100 мл інфузійної рідини (кращезастосовувати міні-контейнер або бюретку). Проводити інфузію протягом 30-40хвилин та з подальшим 4-годинним періодом відновлення. Розчини повинні бутидоведені до повного об’єму, що вливається, безпосередньо після розчиненняпорошку. Розчини антибіотика, що залишились, застосовувати не можна.
Стабільність приготованого розчину. Внутрішньовенніінфузії Аугментину можуть бути зроблені за допомогою різних внутрішньовеннихрозчинів. Задовільна концентрація антибіотика зберігається при 5ºС і прикімнатній температурі (25ºС) у рекомендованих об’ємах зазначених нижчеінфузійних розчинів. При розчиненні препарату та його перебуванні при кімнатнійтемпературі інфузії повинні бути зроблені протягом зазначеного часу
| | Період стабільності при 25°С, год
|
| Розчин для внутрішньовенного (в/в) введення
| 5:1 розчинення
| 10:1 розчинення
|
| Вода для ін’єкцій (БФ)
| 4
| 1
|
| Натрію хлорид (в/в інфуз.) БФ. (0,9% маса/об’єм)
| 4
| 1
|
| Натрію лактат (в/в інфуз.)БФ. (М/6)
| 4
| 1
|
| Комбінована рідина NaCl (в/в інфуз.) БФ. Кодекс 1959 (Ringer’s)
| 3
| 1
|
| Комбінована рідина для в/в інфуз. (натрію лактат) БФ. (Hartmann’s)
| 3
| 1
|
| Калію хлорид і натрію хлорид (в/в інфуз.) БФ.
| 3
| –
|
Стабільність розчинів Аугментину залежить відконцентрації. Якщо розчин готується більшої концентрації, період стабільностірозчину пропорційно збільшується.
При зберіганні в умовах 5°С розчини 1000/200 мг і500/100 мг можуть бути додані до попередньо охолодженого розчину для інфузій (впластиковому стерильному контейнері) і отриманий препарат може зберігатися призазначеній температурі до 8 годин.
| Період стабільності при 5°С, год
|
| Розчин для внутрішньовенних (в/в) інфузій
| 5:1 розчинення
|
| Вода для ін’єкцій БФ
| 8
|
| Натрію хлорид (в/в інфуз. розчин) БФ. (0,9 % маса/об’єм)
| 8
|
При нагріванні до кімнатної температури розчин слідвикористати негайно.
Аугментин менш стабільний у розчинах глюкози,декстрану та бікарбонату.
Розчини на зазначеній основі необхідно використатипротягом 3-4 хвилин після розчинення.
Будь-який невикористаний розчин слідзнищити.
Аугментин не розрахований на мультидозовийрежим застосування.
Умови та термін зберігання. Зберігати в сухому, недоступному для дітеймісці при температурі нижче 25ºС. Аугментин для внутрішньовенноговведення слід вводити негайно після розчинення.
Термін придатності – 2 роки.