ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосуванняпрепарату
МІКОСИСТ
(MYCOSYST)
Загальна характеристика:
міжнародна і хімічна назви: флуконазол;
2 - (2,4-дифторфеніл)-1,3-біс (1Р-1, 2,4-тріазол-1-іл)-2-пропанол;
основні фізико-хімічні властивості: безбарвний або майже безбарвний, чистийрозчин;
склад: 100 мл розчину містять 200 мг флуконазолу (2 мг/мл);
допоміжні речовини: хлорид натрію, вода для ін’єкцій;
Форма випуску. Розчин для інфузій
Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування.Похідні тріазолу. Код АТС J02A C01.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. За своєю хімічноюструктурою флуконазол належить до тріазолів і є протигрибковим препаратомсистемної дії. У чутливих до нього грибів флуконазол блокує цитохром Р450-залежніензими, що призводить до порушення синтезу ергостеролу в клітинних мембранахгрибів.
Флуконазол є протигрибковим засобом широкого спектра дії,він ефективний при системних інфекціях, викликаних Candida і Cryptococcusneoformans. Проникає через гематоенцефалічний бар’єр, забезпечує ефективнелікування внутрішньочерепних інфекцій.
Крім того, ефективний щодо інфекцій, викликаних Histoplasmacapsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis (у тому числі йінтракраніальних інфекціях), а також штамами Microsporum і Trichophyton.
В дослідженнях на тваринах флуконазол був ефективний прилікуванні ендемічних інфекцій, викликаних Blastomyces dermatitidis,Coccidioides immitis, включаючи і інтракраніальні інфекції, а також приінфекції Histoplasma capsulatum у осіб з нормальним та зниженим імунітетом. Дляфлуконазолу характерна специфічна взаємодія з грибковим цитохромом Р450,тому добова доза 50 мг флуконазолу не впливає на концентрацію тестостеронудорослих чоловіків і концентрацію стероїдів у жінок фертильного віку.
Фармакокінетика. При прийомі всередину і внутрішньовенному уведенніфлуконазол має схожу фармакокінетику. Час напіввиведення флуконазолу становитьблизько 30 год, але при порушенні функції нирок – подовжується.
Стан 90%-ого рівноважного насичення настає на 4-5 добу (призастосуванні 1 раз на добу). У випадку прийому подвійної звичайної дози,концентрація в крові досягає стану 90%-го рівноважного насичення вже на другийдень.
11-12% флуконазолу зв’язуються з білками плазми. Флуконазол легкопроникає в біологічні рідини. При грибковому менінгіті концентрація вспинномозковій рідині станосить 80% від концентрації в крові. Концентраціяфлуконазолу в слині, мокротинні й плазмі здорових добровольців однакова.Концентрація у всіх шарах шкіри перевищує концентрацію в крові.
Флуконазол виводиться з організму головним чином нирками, при цьому зсечею виводиться 80% препарату в незмінному стані і 11 % у вигляді метаболітів.
Показаннядля застосування. Лікування системних інфекцій:
- Системний кандидоз: кандидемія, дисемінований кандидоз (ураженняендокарду, органів черевної порожнини, органів дихання, органа зору,сечостатевої системи).
- Криптококові інфекції органів дихання, шкірних покривів і слизовихоболонок, криптококовий менінгіт.
Профілактика:
- Криптококові інфекції у хворих на СНІД і хворих з імунодефіцитнимистанами іншої етіології.
- Мікози, наприклад орофарингеальний кандидоз, у хворих, що отримуютьцитостатики або променеву терапію.
Інші показання:
- Лікування криптококозів або кандидозу, у тому числі у хворих у станіімунної депресії внаслідок імуносупресивної, цитостатичної терапії,трансплантації органів або лікування антибіотиками.
Спосіб застосування та дози. Добова доза флуконазолу залежить від видуінфекції та її тяжкості. Лікування необхідно продовжувати до повного зникнення симптоміві нормалізації лабораторних показників.
Звичайно, криптококовий менінгіт і рецидивуючий орофарингеальнийкандидоз хворих на СНІД вимагають тривалого лікування.
Передчасне припинення лікування призводить до рецидиву.
Дорослим.
- Початкова доза при кандидемії, дисемінованому та інших системнихкандидозах становить 400 мг у першу добу, а з другого дня 200-400 мг на добу. Увипадку кандидозу, що загрожує життю, добова доза може досягати 800 мг.Тривалість лікування залежить від клінічної картини.
- При криптококовому менінгіті і криптококових інфекціях іншоїлокалізації в перший день призначають 400 мг, потім 200-400 мг один раз надобу.
- При інфекціях, що загрожують життю, які викликані Cryptococcusneoformans добова, разова доза може становити 800 мг. Тривалість лікуваннязалежить від клінічного ефекту і результату посіву культури, однак у випадкукриптококового менінгіту не менш 6-8 тижнів.
- З метою попередження рецидиву криптококового менінгіту у хворих наСНІД при закінченні курсу лікування необхідно перейти на щоденний прийомфлуконазолу у дозі 200 мг, лікування тривале.
При тяжких імунодефіцитних станах препарат можна призначати більштривалий час.
- З метою профілактики орофарингеального кандидозу хворих на СНІД післязакінчення курсу лікування, щотижня призначають по 150 мг препарату. При станахімунної супресії профілактику кандидозу проводять щоденними дозами по 50-400мг. При підвищеному ризику системної інфекції, наприклад у випадку тяжкої ітривалої нейтропенії, звичайна доза становить 400 мг. Препарат призначають закілька днів до ймовірної появи нейтропенії, а після того, як число нейтрофілівзросте до 1000/мм³, продовжують лікування флуконазолом ще протягом одноготижня.
Дітям
Дозування і тривалість курсу, як і для дорослих, встановлюютьіндивідуально залежно від клінічної картини і результату мікобіологічногодослідження. Звичайно, флуконазол приймають один раз на добу. Дітям не можнапризначати дози, що перевищують максимально припустиму дозу для дорослих.
При кандидозі слизових оболонок: у перший день по 6 мг/кг маси тіла,далі по 3 мг/кг на добу.
При системному кандидозі або криптококової інфекції: залежно відтяжкості захворювання потрібно 6-12 мг/кг на добу.
Профілактика
При імунодефіцитних станах призначають 3-12 мг/кг на добу залежно відступеня тяжкості нейтропенії.
Редукуюча добова доза для дітей з порушеною функцією нирокрозраховується за тією ж схемою, що і для дорослих (див. нижче).
Немовлям віком до 4-х тижнів
У перші два тижні життя препарат необхідно призначати у вищевказаномудозуванні кожний третій день, тобто кожні 72 години через повільне виведенняфлуконазолу з організму немовлят. На третьому і четвертому тижні життя ту ждозу призначають через день, тобто кожні 48 годин.
Особам літнього віку
При нормальній функції нирок призначають звичайні дози. При зниженніниркової функції, коли кліренс креатиніну < 50 мл/хв, дози необхідно знизити(див. нижче).
При зниженні функції нирок (дорослі і діти)
Дози повинні бути зменшені залежно від ступеня порушення нирковоїфункції, залежно від кліренса креатиніну, дозу або частоту прийому розраховуютьза такою схемою:
Кліренс креатиніну Дозування
(мл/хв)
> 50 звичайна доза, один раз на добу
< 50 половина звичайної дози, один раз на добу
При систематичному діалізі одна звичайна доза після кожного сеансудіалізу
Залежно від стану хворого препарат призначають усередину абовнутрішньовенно у вигляді інфузії (максимальна швидкість інфузії 10 мл/хв).
Перехід від внутрішньовенного на пероральний спосіб введення і навпакиздійснюється без зміни добової дози, тобто добова доза не залежить від способувведення препарату. У 100 мл інфузійного розчину міститься 200 мг флуконазолу в0,9% розчині хлориду натрію з іонним складом, що відповідає 15 ммоль Nа+і 15 ммоль Сl‾. При станах, що потребують обмеження надходження ворганізм натрію або рідини, необхідно враховувати іонний склад інфузії.
Розчини для інфузій
Розчин флуконазолу для внутрішньовенної інфузії добре співвідноситься зтакими розчинами:
Inf. glucosi 20%;
Inf. salina;
Inf. glucosi cum kalio (1000 мл води для ін’єкцій, 3,8 г хлористогокалію, 33,75 г безводної глюкози, 5 м 0,1 N соляної кислоти);
Inf. natrii hydrogencarbonici (1000 мл води для ін’єкцій, 13 г натріюбікарбонату);
Infusamin;
Iзотонічний розчин натрію хлориду.
Флуконазол можна вводити в ту ж вену, куди вводиться один із вказанихвище розчинів.
Незважаючи на те, що вираженої несумісності не спостерігалося, нерекомендується змішувати флуконазол з іншими розчинами.
Побічна дія. Як правило, хворі добре переносять флуконазол.
Серед можливих небажаних побічних дій найчастіше мають місце такішлунково-кишкові розлади як нудота, блювання, болі в нижній частині живота,підвищене газоутворення в кишечнику, понос.
Можливі шкірні висипання.
Симптоми з боку центральної нервової системи, наприклад можливийголовний біль.
У деяких випадках, у першу чергу при тяжких основних захворюваннях(наприклад пухлини, СНІД), мали місце порушення кровотворення, ураження печінкиабо нирок, однак зв’язок цих симптомів з лікуванням флуконазолом так, як і їхнєклінічне значення довести не вдалося.
Печінка і жовчовивідні шляхи: гепатотоксичність, іноді з летальнимкінцем, підвищення рівня лужної фосфатази, білірубіну, трансаміназ.
Анафілактичні реакції відзначалися в поодиноких випадках.
Протипоказання. Підвищена чутливість до флуконазолу і похіднихазолу.
Прийом у комбінації з терфенадином, якщо добова доза флуконазолустановить або перевищує 400 мг.
Одночасне застосування з цисапридом.
Передозування. Потрібне симптоматичне лікування.
Форсований діурез підвищує ступінь елімінації через нирки; тригодиннийгемодіаліз знижує концентрацію в плазмі на 50%.
Особливості застосування. У деяких випадках може виникнути анафілактичнареакція. Лікування можна починати до одержання результатів мікобіологічного та(або) лабораторного дослідження; надалі може виникнути необхідність у підборіспецифічної фунгіцидної терапії відповідно до отриманих результатів.
Якщо під час лікування флуконазолом показники функції печінкипогіршуються, то необхідно зробити ретельне обстеження хворого для виключеннязахворювання печінки. Незважаючи на те, що тяжкі гепатотоксичні реакції рідкомають місце, і їх зв’язок з лікуванням флуконазолом не доведений, усе-таки зпоявою ознак захворювання печінки варто припинити лікування флуконазолом. Післяприпинення лікування гепатотоксична дія флуконазолу має зворотній характер.
Якщо під час лікування системної інфекції виникне кропивниця, то доситьзабезпечити суворе спостереження за хворим, а при погіршенні шкірних висипань,з появою синдрому Стівенс-Джонсона або токсичного епідермального некролізу,бульозних висипань, багатоформної ексудативної еритеми лікування необхідноприпинити.
Хворі з надбаними імунодефіцитними станами виявляють схильність доподібних шкірних реакцій. Таку схильність спостерігали у хворих на СНІД, щоприймали флуконазол або інші ліки, здатні викликати ексфоліативні зміни шкіри.Якщо подібні шкірні реакції виникають у хворих на системну або інвазивнугрибкову інфекцію, потрібне пильне спостереження за хворим, у випадку жбульозних висипань або з появою багатоформної ексудативної еритеми необхіднонегайно припинити лікування флуконазолом.
При одночасному призначенні терфенадину і доз флуконазолу, що недорівнюють 400 мг, потрібне суворе спостереження за хворим.
Вагітність
Вагітним жінкам флуконазол можна призначати тільки у випадку грибковихінфекцій, що загрожують життю, і за умови, що терапевтичний ефект розцінюєтьсяяк більш важливий, ніж запобігання шкідливого впливу на плід.
Годуваннягруддю
Флуконазол проникає в грудне молоко в тій же концентрації, що й у кров,тому в період лікування годування груддю протипоказане.
Вплив на здатність керувати машинами і механізмами.
Не впливає на здатність, керувати автомобілем та працювати і іншимимеханізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Пероральніантикоагулянти кумаринового типу.
Можливе збільшення протромбінового часу (на 12%) з появою синців,носових та (або) шлунково-кишкових кровотеч, мелени, гематурії, тому приодночасному призначенні з пероральними антикоагулянтами необхідно контролюватипротромбіновий час.
Пероральніантидіабетичні засоби, похідні сулфанілсечовини
У дослідах на здорових добровольцях флуконазол збільшував часнапіврозпаду цих препаратів. При одночасному призначенні з флуконазолом вартозважати на можливість гіпоглікемії.
Гідрохлортіазид
У дослідах на здорових добровольцях гідрохлортіазид збільшував рівеньфлуконазолу в плазмі на 40%. При одночасному призначенні флуконазолу зтіазидними діуретиками варто враховувати цей факт, однак змінювати дозуфлуконазолу не потрібно.
Фенітоїн
Флуконазол значно збільшує рівень фенітоїну в крові. При одночасномупризначенні необхідно контролювати рівень фенітоїну в крові.
Рифампіцин
При призначенні флуконазолу хворим, які тривалий час одержуютьрифампіцин, AUC абсорбції флуконазолу скорочується на 25%, а час напіввиведення– на 20%.
Рифабутин
При одночасному застосуванні зростає рівень рифабутину в плазмі. Утаких хворих відзначається поява увеїту, тому хворих, що приймають такукомбінацію ліків, варто ретельно обстежувати.
Циклоспорин
У хворих з пересадкою кісткового мозку призначення 100 мг флуконазолуна добу істотно не змінює рівень циклоспорину в крові. У хворих з пересадкоюнирок призначення 200 мг флуконазолу на добу збільшує концентрацію циклоспоринув крові. Рекомендується контролювати рівень циклоспорину в крові приодночасному призначенні циклоспорину з флуконазолом.
Теофілін
У ході плацебо-контрольованого дослідження лікарських взаємодійплазмений кліренс теофілліну зменшився в середньому на 18% після призначенняфлуконазолу протягом 14 днів у дозі 200 мг. Потрібне ретельне спостереження захворими, що одержують великі дози теофіліну, а з появою ознак токсичного впливуварто знизити дозу теофіліну.
Пероральніпротизаплідні засоби
Щоденний прийом 50 мг флуконазолу не впливав на рівень комбінованихпероральних контрацептивів у крові здорових жінок. Добова доза по 200 мг флуконазолузбільшила на 40% AUC абсорбції етинілестрадіолу і на 24% AUC абсорбціїлевоноргестрелу. На підставі цих досліджень можна припустити, що повторнийприйом флуконазолу не впливає на дію комбінованих пероральних контрацептивів.
Терфенадин
Оскільки при одночасному прийомі терфенадину і похідних азолу виникаютьтяжкі порушення серцевого ритму, що призводять до подовження інтервалу QT, булопроведене вивчення взаємодії терфенадину з флуконазолом. В одному з досліджень,де випробували дозу флуконазолу 200 мг, подовження інтервалу QT не знайшли. Віншому, де досліджували дози флуконазолу, що становлять 400 мг і 800 мг, булопоказано, що прийом добових доз не нижче 400 мг істотно збільшує плазменнуконцентрацію одночасно прийнятого усередину терфенадину. Протипоказанепризначення 400 мг і більше високих доз флуконазолу в комбінації зтерфенадином. При призначенні флуконазолу в дозах, що не досягають 400 мг надобу, потрібне ретельне спостереження за хворим.
Зидовудин
У двох фармакокінетичних дослідженнях було виявлено, що одночаснийприйом зидовудину з флуконазолом супроводжувався 20% і 74% збільшенням AUCзидовудину. Може виникнути необхідність у перегляді і зміні дозуваннязидовудину, а також необхідність у моніторингу його концентрації.
Бензодіазепіни
Флуконазол значно підвищував концентрацію призначеного пероральномідазоламу і підсилював його психомоторну дію. Посилення психомоторного ефектубуло більш виражене при пероральному прийомі флуконазолу, ніж привнутрішньовенному. У випадку, коли виникає необхідність призначатибензодіазепін хворим, що приймають флуконазол, може знадобитися зниження дозибензодіазепіну і посилення спостереження за хворим.
Цисаприд
У хворих, які одночасно приймали цисаприд і флуконазол, виникали змінив серцевій діяльності, у тому числі мали місце torsade de points. Призначенняцисаприду хворим, що приймають флуконазол, протипоказане.
Такролімус
При одночасному прийомі такролімусу і флуконазолу у хворих відзначализбільшення концентрації такролімусу в крові й ознаки нефротоксичності. Вартозабезпечити суворий нагляд за хворими, що одночасно приймають флуконазол ітакролімус.
Одночасний прийом флуконазолу з препаратами, метаболізм якихздійснюється за участю цитохрому Р450 (наприклад, астемізол), можесупроводжуватися підвищенням концентрації останніх у крові. Через відсутністьточної інформації варто виявляти обережність при призначенні таких комбінацій ізабезпечити суворе спостереження за хворим.
Досліджень інших взаємодій не проводилося, тому лікареві необхіднозавжди пам’ятати про потенційну можливість взаємодії флуконазолу з іншимилікарськими засобами.
Умови і терміни зберігання. Зберігати при температурі 15 – 30° С.
Термін придатності – 2 роки.
Препарат зберігати в недоступному для дітей місці!