ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосуванняпрепарату
МІКОСИСТ
(MYCOSYST)
Загальна характеристика:
міжнародна і хімічна назви: флуконазол;
2 - (2,4-дифторфеніл)-1,3-біс (1Р-1, 2,4-тріазол-1-іл)-2-пропанол;
основні фізико-хімічні властивості: капсули по 50 мг: вміст капсули – білийабо майже білий порошок, або щільна порошкоподібна маса; тверді желатиновікапсули розміром № 4, верхня частина – світло-синя, непрозора, нижня частина –біла, непрозора;
капсули по 100 мг: вміст капсули – білий або майже білий порошок, абощільна порошкоподібна маса, тверді желатинові капсули розміром № 2, верхнячастина – бірюзова, непрозора, нижня частина – біла, непрозора;
капсули по 150 мг: вміст капсули – білий або майже білий порошок, абощільна порошкоподібна маса, тверді желатинові капсули розміром № 1, верхнячастина – синя, непрозора, нижня частина – біла, непрозора;
склад: 1 капсула містить по 50 мг, 100 мг або 150 мг флуконазолу;
допоміжні речовини: кремнію діоксид колоїдний безводний, магніюстеарат, тальк, повідон, крохмаль кукурудзяний, лактоза безводна, титанудіоксид, желатин, індигокармін;
Форма випуску. Капсули.
Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування.Похідні тріазолу. Код АТС J02A C01.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. За своєю хімічноюструктурою флуконазол належить до тріазолів і є протигрибковим препаратомсистемної дії. У чутливих до нього грибах флуконазол блокує цитохром Р450-залежніензими, що призводять до порушення синтезу ергостеролу в клітинних мембранах грибів.
Флуконазол є протигрибковим засобом широкого спектра дії,він ефективний при системних інфекціях, викликаних Candida і Cryptococcusneoformans. Проникаючи через гематоенцефалічний бар’єр, забезпечує ефективнелікування внутрішньочерепних інфекцій.
Крім того, ефективний проти інфекцій, викликанихHistoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis (у томучислі й інтракраніальних інфекціях), а також штамами Microsporum іTrichophyton.
В дослідженнях на тваринах флуконазол був ефективний прилікуванні ендемічних інфекцій, викликаних Blastomyces dermatitidis,Coccidioides immitis, включаючи і інтракраніальні інфекції, а також приінфекції Histoplasma capsulatum у осіб з нормальним та зниженим імунітетом.
Для флуконазолу характерна специфічна взаємодія з грибковим цитохромомР450, тому добова доза 50 мг флуконазолу не впливає на концентраціютестостерону дорослих чоловіків і концентрацію стероїдів у жінок фертильноговіку.
Фармакокінетика. При прийомі всередину і флуконазол добре всмоктується.
Через 1-2 години після прийому всередину досягає максимального рівня вкрові, час напіввиведення становить 30 годин, але при порушенні функції нирок –подовжується. Одночасний прийом їжі не впливає на всмоктуваність препарату.Стан 90%-го рівноважного насичення настає на 4-5 добу (при застосуванні 1 разна добу). У випадку прийому подвійної звичайної дози, концентрація в кровідосягає стану 90%-го рівноважного насичення вже на другий день.
11-12% флуконазолу зв’язуються з білками плазми. Флуконазол легкопроникає в біологічні рідини. При грибковому менінгіті концентрація вспинномозковій рідині становить 80% від концентрації в крові. Концентраціяфлуконазолу в слині, мокротинні і плазмі здорових добровольців однакова.Концентрація у всіх шарах шкіри перевищує концентрацію в крові. Під часщоденного прийому 50 мг препарату рівень флуконазолу в роговому шарі через 12днів становить 73 μг/г, а через 7 днів після закінчення лікування – 5,8μг/г. Після двотижневого курсу, який складається з щотижневого прийому 150мг препарату, концентрація флуконазолу в роговому шарі становить 23,4μг/г, а ще через 7 днів – 7,1μг/г.
При грибковому ураженні нігтів, після закінчення 4-місячного курсу з щотижневимиприйомами 150 мг препарату, концентрація флуконазолу в здорових нігтяхдобровольців становить 4,05 μг/г, у той час як в уражених – 1,8 μг/г.Наявність флуконазолу в нігтьових пластинках можна знайти і після 6 місяців змоменту закінчення терапії.
Флуконазол виводиться з організму головним чином нирками, при цьому зсечею виводиться 80% препарату в незмінному стані і 11% у вигляді метаболітів.
Завдяки тривалому періоду напіввиведення одноразовий прийом препаратузабезпечує санацію вагінального кандидозу, а при деяких інших грибковихураженнях виявляється достатнім прийом флуконазолу один раз на тиждень.
Показаннядля застосування. Лікування системних інфекцій:
- Системний кандидоз: кандидемія, дисемінований кандидоз (ураженняендокарда, порожнини очеревини, органів дихання, органу зору, сечостатевоїсистеми).
- Криптококові інфекції органів дихання, шкірних покривів і слизовихоболонок, криптококовий менінгіт.
Профілактика
- Криптококові інфекції у хворих на СНІД і хворих з імунодефіцитнимистанами іншої етіології.
- Мікози, наприклад орофарингеальний кандидоз, у хворих, що отримуютьцитостатики або променеву терапію.
Інші показання:
- Лікування криптококозів або кандидозу, у тому числі у хворих у станіімунної депресії внаслідок імуносупресивної, цитостатичної терапії,трансплантації органів або лікування антибіотиками.
- Кандидоз слизових оболонок: орофарингеальний, езофагеальний,неінвазивний бронхо-пульмональний, кандидурія, кандидоз шкіри і слизовихоболонок, хронічний атрофічний кандидоз ротової порожнини (молочниця,спричинена зубним протезом).
- Кандидоз шкіри.
- Захворювання, викликані дерматофітами, наприклад мікози стоп, гладкоїшкіри, якщо місцева терапія неефективна.
- Лікування висівкоподібного лишаю й оніхомікозів.
- Ендемічні мікози хворих з нормальним імунітетом: кокцидіоідомікоз,паракокцидіоідомікоз, споротрихоз і гістоплазмоз.
- Лікування і профілактика гострого або рецидивуючого (три і більшеепізодів на рік) вагінального кандидозу, кандидозного баланіту.
Лікування можна починати до одержання результатів микологічного та(або) лабораторного дослідження; надалі може виникнути необхідність у підборіспецифічної фунгіцидної терапії відповідно до отриманих результатів.
Спосіб застосування та дози. Препарат приймають один раз на добу. Добовадоза флуконазолу залежить від виду інфекції та її тяжкості. Лікування необхіднопродовжувати до повного зникнення симптомів і нормалізації лабораторнихпоказників. Виключення становить гострий кандидоз піхви, для лікування якогодосить разового прийому 150 мг препарату.
Звичайно, криптококовий менінгіт і рецидивуючий орофарингеальнийкандидоз хворих на СНІД вимагають тривалого лікування.
Передчасне припинення лікування призводить до рецидиву.
Дорослим
- Початкова доза при кандидемії, дисемінованому та інших системнихкандидозах становить 400 мг на першу добу, а з другого дня – 200-400 мг надобу. У випадку кандидозу, що загрожує життю, добова доза може досягати 800 мг.Тривалість лікування залежить від клінічної картини.
- При криптококовому менінгіті і криптококових інфекціях іншоїлокалізації в перший день призначають 400 мг, потім – 200-400 мг один раз надобу.
- При інфекціях, що загрожують життю, які викликані Cryptococcusneoformans, добова разова доза може становити 800 мг. Тривалість лікуваннязалежить від клінічного ефекту і результату посіву культури, однак у випадкукриптококового менінгіту тривалість лікування – не менше 6-8 тижнів.
- З метою попередження рецидиву криптококового менінгіту в хворих наСНІД при закінченні курсу лікування необхідно перейти на щоденний прийомфлуконазолу у дозі 200 мг, лікування тривале.
- При орофарингеальному кандидозі звичайна добова доза – 50-100 мг,протягом 7-14 днів. При тяжких імунодефіцитних станах препарат можна призначатибільш тривалий час.
- У випадку атрофічного кандидозу ротової порожнини звичайна дозастановить 50 мг протягом 14 днів, при одночасному застосуванні місцевоїантисептичної терапії.
- При кандидозах слизових оболонок іншої локалізації, наприкладезофагіті, неінвазивних бронхопульмональних інфекціях, кандидурії, кандидозіслизових і шкіри (за винятком вагінального кандидозу) звичайна добова доза –50-100 мг, тривалість лікування 14-30 днів.
- З метою профілактики орофарингеального кандидозу хворих на СНІД післязакінчення курсу лікування щотижня призначають по 150 мг препарату. При станахімунної супресії профілактику кандидозу проводять щоденними дозами по 50-400мг. При підвищеному ризику системної інфекції, наприклад у випадку тяжкої і тривалоїнейтропенії, звичайна доза становить 400 мг. Препарат призначають за кількаднів до ймовірної появи нейтропенії, а після того, як число нейтрофілів зростедо 1000/мм³, продовжують лікування флуконазолом ще протягом одного тижня.
- При мікозах стоп, тулуба або гомілок, викликаних дерматофітами, атакож при кандидозі шкіри один раз на тиждень призначають по 150 мг, або щодняпо 50 мг. Зазвичай, курс лікування становить 2-4 тижня, однак, при мікозах стопдля лікування може знадобитися 6 тижнів.
- Для лікування висівкоподібного лишаю рекомендована добова дозастановить 50 мг протягом 2-4 тижнів, або 300 мг один раз на тиждень протягом 2тижнів, на третьому тижні може знадобитися додаткова одноразова доза в 300 мг.В окремих випадках буває досить одноразової дози в 300-400 мг.
- Для лікування оніхомікозів рекомендується прийом 150 мг один раз натиждень, лікування необхідно продовжувати доти, поки уражена частина нігтя небуде цілком заміщена здоровою. Звичайно, для цього потрібно 3-6 місяців, длявідростання ногтевої пластинки великого пальця – більш тривалий час, (6-12місяців). Швидкість росту ногтевої пластинки з віком сповільнюється.
- Лікування ендемічних мікозів (паракокцидіоідомікозу, гістоплазмозу,споротрихозу) протягом 1-2 років по 200-400 мг на добу.
- Для лікування кокцидіоідомікозу підбор дози проводиться віндивідуальному порядку, курс лікування триває 1-2 роки.
- Для лікування гострого вагінального кандидозу призначаєтьсяодноразова пероральна доза в 150 мг.
- У випадку рецидивуючого вагінального кандидозу курс лікуваннянеобхідно повторити, тобто протягом наступних 4-12 місяців приймати по 150 мгпрепарату один раз на місяць.
- Для лікування кандидозного баланіту всередину призначаєтьсяодноразова доза в 150 мг.
Дітям
Дозування і тривалість курсу, як і для дорослих, встановлюютьіндивідуально залежно від клінічної картини і результату мікобіологічногодослідження. Звичайно флуконазол приймають один раз на добу. Дітям не можнапризначати дози, що перевищують максимально припустиму дозу для дорослих.
При кандидозі слизових оболонок: у перший день по 6 мг/кг маси тіла,далі – по 3 мг/кг на добу.
При системному кандидозі або криптококовій інфекції залежно відтяжкості захворювання потрібно 6-12 мг/кг на добу.
Профілактика
При імунодефіцитних станах призначають 3-12 мг/кг на день залежно відступеня тяжкості нейтропенії.
Скорочена добова доза для дітей з порушеною функцією нирокрозраховується за тією ж схемою, що і для дорослих (див. нижче).
Особам літнього віку
При нормальній функції нирок призначають звичайні дози. При зниженніниркової функції, коли кліренс креатиніну < 50 мл/хв, дози необхідно знизити(див. нижче).
При зниженні функції нирок (дорослі і діти)
Дози повинні бути зменшені залежно від ступеня порушення нирковоїфункції. При одноденному курсі лікування (у випадку вагінального кандидозу)дозу не змінюють.
В інших випадках лікування необхідно почати з дози насичення, тобто зприйому усередину 50-400 мг препарату, далі, залежно від кліренса креатиніну,дозу або частоту прийому розраховують за такою схемою:
Кліренс креатиніну Дозування
(мл/хв)
> 50 звичайна доза, один раз на добу
< 50 половина звичайної дози, один раз на добу
При систематичному діалізі одна звичайна доза після кожного сеансудіалізу
Залежно від стану хворого препарат призначають усередину абовнутрішньовенно у вигляді інфузії.
Перехід від внутрішньовенного на пероральний спосіб введення і навпакиздійснюється без зміни добової дози, тобто добова доза не залежить від способувведення препарату.
Побічна дія. Як правило, хворі добре переносять флуконазол.
Серед можливих небажаних побічних дій найчастіше мають місце такішлунково-кишкові розлади як нудота, блювання, болі в нижній частині живота,підвищене газоутворення в кишечнику, понос.
Можливі шкірні висипання.
Симптоми з боку центральної нервової системи, наприклад можливийголовний біль.
У деяких випадках, у першу чергу при тяжких основних захворюваннях(наприклад пухлини, СНІД), мали місце порушення кровотворення, ураження печінкиабо нирок, однак зв’язок цих симптомів з лікуванням флуконазолом так як і їхнєклінічне значення довести не вдалося.
Печінка і жовчовивідні шляхи: гепатотоксичність, іноді з летальнимкінцем, підвищення рівня лужної фосфатази, білірубіну, трансаміназ.
Анафілактичні реакції відзначалися в поодиноких випадках.
Протипоказання. Підвищена чутливість до флуконазолу і похіднихазолу.
Прийом у комбінації з терфенадином, якщо добова доза флуконазолстановить або перевищує 400 мг.
Одночасне застосування з цисапридом.
Передозування. Потрібне симптоматичне лікування і промиванняшлунка.
Форсований діурез підвищує ступінь елімінації через нирки; тригодиннийгемодіаліз знижує концентрацію в плазмі на 50%.
Особливості застосування. У деяких випадках може виникнути анафілактична реакція.
Якщо під час лікування флуконазолом показники функції печінкипогіршуються, то необхідно зробити ретельне обстеження хворого для виключеннязахворювання печінки. Незважаючи на те, що тяжкі гепатотоксичні реакції рідкомають місце, і їх зв’язок з лікуванням флуконазолом не доведено, усе-таки зпоявою ознак захворювання печінки варто припинити лікування флуконазолом. Післяприпинення лікування гепатотоксична дія флуконазолу має оборотній характер.
Якщо під час лікування грибкових захворювань поверхневих форм виникнекропивниця, то подальше лікування флуконазолом варто припинити.
Якщо ж кропивниця виникне в ході лікування системної інфекції, тодосить забезпечити суворе спостереження за хворим, а при погіршенні шкірнихвисипань, з появою синдрому Стівенсс-Джонсона або токсичного епідермальногонекролізу, бульозних висипань, мультиформної ексудативної еритеми лікуваннянеобхідно припинити.
Хворі з надбаними імунодефіцитними станами виявляють схильність доподібних шкірних реакцій. Таку схильність спостерігали в хворих на СНІД, щоприймали флуконазол або інші ліки, здатні викликати ексфоліативні зміни шкіри.Якщо подібні шкірні реакції виникають у хворих із системною або інвазивноюгрибковою інфекцією, потрібне пильне спостереження за хворим, у випадку ж бульознихвисипань або з появою мультиформної ексудативної еритеми – необхідно негайноприпинити лікування флуконазолом.
При одночасному призначенні терфенадину і доз флуконазолу, що недосягають 400 мг, потрібне суворе спостереження за хворим.
Призначення дітям препарату у формі капсул рекомендується з 6 років.
Вагітність
Вагітним жінкам флуконазол можна призначати тільки у випадку грибковихінфекцій, що загрожують життю і за умови, що терапевтичний ефект розцінюєтьсяяк більш важливий, ніж шкідливий вплив на плід.
Годуваннягруддю
Флуконазол проникає в грудне молоко в тій же концентрації, що й у кров,тому в період лікування годування груддю протипоказане.
Вплив на здатність керувати автомобілем і механізмами.
Не впливає на здатність, керувати автомобілем та іншими механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Пероральніантикоагулянти кумаринового типу
Можливе збільшення протромбінового часу (на 12%) з появою синців,носових та (або) шлунково-кишкових кровотеч, мелени, гематурії, тому приодночасному призначенні з пероральними антикоагулянтами необхідно контролюватипротромбіновий час.
Пероральніантидіабетичні засоби, похідні сульфанілсечовини
У дослідах на здорових добровольцях флуконазол збільшував часнапіврозпаду цих препаратів. При одночасному призначенні з флуконазолом вартозважати на можливість гіпоглікемії.
Гідрохлортіазид
У дослідах на здорових добровольцях гідрохлортіазид збільшував рівеньфлуконазолу в плазмі на 40%. При одночасному призначенні флуконазолу зтіазидними діуретиками варто враховувати цей факт, однак змінювати дозуфлуконазолу не потрібно.
Фенітоїн
Флуконазол значно збільшує рівень фенітоїну в крові. При одночасномупризначенні необхідно контролювати рівень фенітоїну в крові.
Рифампіцин
При призначенні флуконазолу хворим, які тривалий час одержувалирифампіцин, AUC абсорбції флуконазолу скоротилася на 25%, а час напіввиведення– на 20%.
Рифабутин
При одночасному застосуванні зростає рівень рифабутину в плазмі. Утаких хворих відзначається поява увеїту, тому хворих, що приймають такукомбінацію ліків, варто ретельно обстежувати.
Циклоспорин
У хворих з пересадкою кісткового мозку призначення 100 мг флуконазолуна добу істотно не змінило рівня циклоспорину в крові. У хворих зтрансплантацією нирок призначення 200 мг флуконазолу на добу збільшилоконцентрацію циклоспорину в крові. Рекомендується контролювати рівеньциклоспорину в крові при одночасному призначенні циклоспорину з флуконазолом.
Теофілін
Під час плацебо-контрольованого дослідження лікарських взаємодійплазмений кліренс теофіліну зменшився в середньому на 18% після призначенняфлуконазолу протягом 14 днів по 200 мг. Потрібне ретельне спостереження захворими, що одержують великі дози теофіліну, а з появою ознак токсичного впливуварто знизити дозу теофіліну.
Пероральніпротизаплідні засоби
Щоденний прийом 50 мг флуконазолу не впливав на рівень комбінованихпероральних контрацептивів у крові здорових жінок. Добова доза по 200 мгфлуконазолу збільшила на 40% AUC абсорбції етинілестрадіолу і на 24% AUCабсорбції левоноргестрелу. На підставі цих досліджень можна припустити, що
повторний прийом флуконазолу не впливає на дію комбінованих пероральнихконтрацептивів.
Терфенадин
Оскільки при одночасному прийомі терфенадину і похідних азолу виникаютьтяжкі порушення серцевого ритму, що призводять до подовження інтервалу QTc,було проведене вивчення взаємодії терфенадину з флуконазолом. В одному здосліджень, де випробували дозу флуконазолу в 200 мг, подовження інтервалу QTcне знайшли. В іншому, де досліджували дози флуконазолу, що становили 400 мг і800 мг, було показано, що прийом добових доз не нижче 400 мг істотно збільшуєплазменну концентрацію одночасно прийнятого усередину терфенадину. Протипоказанепризначення 400 мг і більш високих доз флуконазолу в комбінації з терфенадином.При призначенні флуконазолу в дозах, що не досягають 400 мг на добу, потрібнеретельне спостереження за хворим.
Зидовудин
Було виявлено, що одночасний прийом зидовудину з флуконазоломсупроводжувався 20% і 74% збільшенням AUC зидовудину. Може виникнутинеобхідність у перегляді і зміні дозування зидовудину, а також необхідність умоніторингу його концентрації.
Бензодіазепіни
Флуконазол значно підвищував концентрацію призначеного пероральномідазоламу і підсилював його психомоторну дію. Посилення психомоторного ефектубуло більш виражене при пероральному прийомі флуконазолу, ніж привнутрішньовенному. У випадку, коли виникає необхідність призначатибензодіазепін хворим, що приймають флуконазол, може знадобитися зниження дозибензодіазепіну і посилення спостереження за хворим.
Цисаприд
У хворих, які одночасно приймали цисаприд і флуконазол, виникали змінив серцевій діяльності, у тому числі мали місце torsade de points. Призначенняцисаприда хворим, що приймають флуконазол, протипоказане.
Такролімус
При одночасному прийомі такролімуса і флуконазолу у хворих відзначализбільшення концентрації такролімусу в крові й ознаки нефротоксичності. Вартозабезпечити суворий нагляд за хворими, що одночасно приймають флуконазол ітакролімус.
Одночасний прийом флуконазолу з препаратами, метаболізм якихздійснюється за участю цитохрому Р450 (наприклад, астемізол), можесупроводжуватися підвищенням концентрації останніх у крові. Через відсутністьточної інформації варто виявляти обережність при призначенні таких комбінацій ізабезпечити суворе спостереження за хворим.
Їжа, циметидин, антацидні препарати, тотальне опромінення притрансплантації кісткового мозку не впливають на всмоктуваність флуконазолу.
Досліджень інших взаємодій не проводилося, тому лікареві необхіднозавжди пам’ятати про потенційну можливість взаємодії флуконазолу з іншимилікарськими засобами.
Умови і терміни зберігання. Зберігати при температурі 15 – 30° С.
Термін придатності – 2 роки.
Препарат зберігати в недоступному для дітей місці!