І Н С Т Р У К Ц І Я
длямедичного застосування препарату
ДИ Ф Л Ю К А Н®
(DIFLUCAN®)
Склад:
діюча речовина: флуконазол; 1 мл розчинумістить 2 мг флуконазолу;
допоміжні речовини: натрію хлорид дляпарентерального застосування, вода для ін’єкцій.
Лікарська форма. Розчин для інфузій.
Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби длясистемного застосування, похідні триазолу. Код АТС J02A C01.
Клінічніхарактеристики.
Показання.
Криптококоз,включаючи криптококовий менінгіт та інфекції іншої локалізації (наприклад,легенів, шкіри). Лікування носіїв та хворих на СНІД, пацієнтів післятрансплантацій органів, та інших пацієнтів, які отримують терапіюімуносупресантами.
Флуконазолможна застосовувати як підтримуючу терапію з метою профілактики рецидивівкриптококозу у хворих на СНІД.
Генералізованийкандидоз, включаючи кандидемію, дисемінований кандидоз та інші форми інвазивноїкандидозної інфекції (враження черевної порожнини, ендокарда, ока, дихальних тасечовидільних шляхів). Лікування пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями, якізнаходяться у відділенні інтенсивної терапії та отримують цитостатичну таімуносупресивну терапію чи перебувають під впливом інших факторів, що робить їхбільш схильними до кандидозів.
Кандидозслизових оболонок: враження ротоглотки, стравоходу, неінвазивнабронхопульмональна інфекція, кандидурія, шкірно-слизовий та хронічнийатрофічний кандидоз (кандидоз спричинений зубним протезом). Лікування носіїв тахворих на СНІД. Як запобіжний засіб рецидиву орофарингеального кандидозу ухворих на СНІД.
Генітальнийкандидоз, включаючи вагінальний кандидоз, гострий або рецидивуючий ікандидозний баланіт. Профілактичне застосування з метою зменшення частотирецидивів вагінального кандидозу (3 і більше рецидивів на рік).
Попередженнягрибкової інфекції у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями, які схильні до такихінфекцій внаслідок хіміотерапії або променевої терапії.
Дерматомікози– мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз, різнобарвнийлишай, лишай нігтів (оніхомікоз) і шкірні кандидозні інфекції.
Глибокіендемічні мікози – у хворих з неушкодженою імунною системою, кокцидіомікоз,паракокцидіомікоз, споротрихоз і гістоплазмоз.
Протипоказання. Дифлюкан не слід призначати приіндивідуальній підвищеній чутливості до флуконазолу та допоміжних речовин абоінших азольних речовин, близьких за хімічною структурою.
Одночасне призначення терфенадинупротипоказане хворим, які лікуються Дифлюканом у дозі 400 мг на добу і більше.
Пацієнтам,яким вводиться Дифлюкан, протипоказане призначення цизаприду.
Період лактації та вагітність:адекватні та добре контрольовані дослідження у вагітних жінок не проводились.
Спосібзастосування та дози.
Добовадоза флуконазолу залежить від природи та тяжкості фунгальної інфекції.Лікування інфекцій, які потребують багаторазового прийому препарату має триватидо досягнення клініко-лабораторного ефекту (затухання активної грибковоїінфекції). Недостатній термін лікування може призвести до відновлення активногоінфекційного процесу. Пацієнти, хворі на СНІД та криптококовий менінгіт або зрецидивуючими орофарінгеальним кандидозом, зазвичай потребують підтримуючоїтерапії для попередження рецидиву. Терапія може бути розпочата доотримання результатів культуралього або інших лабораторних досліджень, а при їхотриманні додаються й антимікробні препарати.
Дорослі
При криптококовому менінгіті такриптококових інфекціях інших локалізацій у перший день призначають 400 мгпарентерально, а потім продовжують лікування, застосовуючи дози від 200 до 400мг один раз на добу. Тривалість терапії криптококової інфекції залежить відклінічної та мікотичної відповіді, але звичайно продовжується що найменш 6−8тижнів для криптококового менінгіту.
З метою профілактики рецидивукриптококового менінгіту у хворих на СНІД після завершення повного курсупервинного лікування терапію флуконазолу у дозі 200 мг/добу парентерально можнапродовжувати протягом дуже тривалого часу.
При кандидемії, дисемінованомукандидозі та інших формах інвазійної кандидозної інфекції доза, як правило,становить 400 мг у першу добу, а далі – по 200 мг/добу парентерально. Залежновід ступеня вираженості клінічного ефекту дозу можна збільшити до 400 мг/добупарентерально. Тривалість терапії залежить від клінічного ефекту.
Приорофарингеальному кандидозі звичайна доза становить від 50 до 100 мг один раз надобу парентерально протягом 7−14 днів. При потребітерапія може бути значно продовжена у пацієнтів з тяжкими порушеннями імунноїфункції.
Приатрофічному кандидозі порожнини рота, пов’язаному із зубними протезами,звичайна доза становить 50 мг один раз на добу на 14 днів, одночаснозастосовуючи місцеві антисептичні засоби для протезу. При інших кандидознихінфекціях слизової (кандидозний езофагіт, неінвазивна бронхопульмональнаінфекція, кандидурія, шкірно-слизовий кандидоз тощо), за виключенням генітальногокандидозу, звичайна ефективна доза становить від 50 до 100 мг на добу протягом14−30 днів.
Длязапобігання рецидиву орофарингеального кандидозу у хворих на СНІД після повногокурсу основної терапії, флуконазол можна призначити в дозі 150 мг один раз натиждень.
Для зменшеннячастоти виникнення повторного вагінального кандидозу можна застосовувати дозу150 мг один раз на місяць. Тривалість лікування визначається індивідуально, алеповинна становити в межах від 4 до 12 місяців. Деякі пацієнти можуть потребуватибільш частого застосування.
Для профілактики кандидозурекомендована доза флуконазолу становить 50−400 мг один разна добу, залежно від ступеня ризику розвитку грибкової інфекції.
За наявності високого ризикугенералізованої інфекції (наприклад, у хворих з очікуваною, вираженою абодовготривалою нейтропенією) рекомендована доза становить 400 мг один раз надобу. Флуконазол призначають за кілька днів до очікуваної нейтропенії; післятого, як кількість нейтрофілів підвищується понад 1000 в 1 мм3, лікуванняпродовжують ще протягом 7 діб.
Проти шкірнихінфекцій, що включають мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікозі кандидозні інфекції, рекомендована доза становить 150 мг парентерально одинраз на тиждень або 50 мг один раз на день. Зазвичай лікування продовжуєтьсяпротягом 2−4 тижнів, але при мікозі стоп може тривати до 6тижнів.
Протирізнобарвного лишаю рекомендована доза становить 300 мг раз на тиждень протягом2 тижнів; окремим пацієнтам лікування може бути продовжено до трьох тижнів втому ж дозуванні, тоді як для деяких пацієнтів може бути достатньою і разовадоза від 300 до 400 мг. Альтернативний режим дозування – 50 мг парентеральноодин раз на добу протягом 2−4 тижнів.
Проти мікозунігтів рекомендована доза становить 150 мг один раз на тиждень. Лікування слідпродовжувати, доки не заміниться уражений ніготь (виросте здоровий ніготь).Період відновлювального росту нігтів рук та ніг в нормі триває від 3 до 6місяців та від 6 до 12 місяців відповідно. Цей процес може варіювати залежновід індивідуальних особливостей та віку пацієнта. Після успішного лікуваннядовготривалої хронічної інфекції нігті зостаються неправильної форми.
При глибокихендемічних мікозах можуть знадобитись дози препарату від 200 до 400 мг на добуаж до 2 років. Тривалість терапії – індивідуальна, але, як правило, становить11−24 місяці для лікування кокцидіомікозу, 2−17місяців − паракокцидіомікозу, 1−16 місяців − споротрихозу і 3−17місяців − гістоплазмозу.
Діти
Тривалість терапії у дітей, як і привідповідних інфекціях у дорослих залежить від клінічного та антимікотичногоефекта.
У дітей препарат не слідзастосовувати в добовій дозі, що перевищує таку у дорослих. Флуконазолзастосовують щодня один раз на добу.
При кандидозі слизових оболонок рекомендованадоза становить 3 мг/кг/добу. У перший день може бути призначена ударна доза −6 мг/кг/добу − з метою швидшого досягнення постійних рівноважнихконцентрацій.
Для лікування генералізованогокандидозу та криптококової інфекції рекомендована доза становить 6−12мг/кг/добу залежно від тяжкості захворювання.
Для профілактики грибкових інфекційу хворих із пригніченим імунітетом, у яких ризик розвитку інфекції пов’язанийіз нейтропенією, що розвивається внаслідок цитотоксичної хіміотерапії або променевоїтерапії, флуконазол призначають по 3−12 мг/кг/добу залежно відвираженості та тривалості індукованої нейтропенії.
Діти віком 4 тижні та молодші
У немовлят флуконазол виводиться з організмуповільніше. У перші 2 тижні життя флуконазол призначають у такій самій дозі (ізрозрахунку на 1 кг маси тіла), що й дітям більш старшого віку, але зінтервалами по 72 години. Дітям віком 3−4 тижні таку ж саму дозу вводятьз інтервалами по 48 годин.
Особи літнього віку
Як що на данийчас немає даних щодо порушення функції нирок, слід рекомендувати звичайнийрежим дозування. Для пацієнтів з порушеною нирковою функцією (кліренскреатиніну <50 мл/хв) режим дозування повинен відповідати наведеному нижче.
Застосування у пацієнтів із порушенням функції нирок
Флуконазол виводиться в основному зсечею у незмінному стані. При одноразовому прийомі змінювати дозу не потрібно.Хворим (включаючи дітей) з порушенням функції нирок при багаторазовомузастосуванні препарату потрібно спочатку ввести ударну дозу, яка становить від50 до 400 мг.
Після введення ударної дози добовудозу (залежно від показань) визначають за таблицею.
| Кліренс креатиніну (мл/хв)
| Відсоток рекомендованої дози
|
| >50
| 100 %
|
| ≤ 50 (без діалізу)
| 50 %
|
| Хворі, які регулярно перебувають на діалізі
| 100 % після кожного сеансу діалізу
|
Дифлюкан вводять внутрішньовенношляхом інфузії зі швидкістю не більше 10 мл/хв.
При переведенніз внутрішньовенного на пероральний прийом або навпаки немає необхідностізмінювати добову дозу.
Побічні реакції. Зазначені нижче небажані реакціїпід час клінічних досліджень зустрічалися найчастіше і їх виникнення булопов’язане із застосуванням препарату.
Центральна нервова система: головний біль.
Травнийтракт: більу животі, діарея, метеоризм, нудота.
Печінка/жовчовидільнасистема:токсичні ураження печінки, включаючи поодинокі летальні випадки, підвищеннярівнів лужної фосфатази, білірубіну, аланінамінотрансферази (АЛТ) тааспартатамінотрансферази (АСТ).
Шкіра: висип.
У деяких хворих, особливо у таких,котрі страждали на тяжкі захворювання (СНІД або рак), при лікуванніфлуконазолом спостерігались зміни показників крові, функцій нирок та печінки,однак клінічні прояви цих змін та їх зв’язок із застосуванням розчину Дифлюканне були встановлені.
Крім того, після впровадженняпрепарату у широку медичну практику були отримані повідомлення щодо наступнихнебажаних явищ:
Кровотворна та лімфатичнасистеми:лейкопенія, включаючи нейтропенію та агранулоцитоз, тромбоцитопенія.
Імунна система: анафілаксія, включаючиангіоневротичний набряк, набряк обличчя та свербіж шкіри, кропив’янка.
Метаболічніпроцеси/особливості харчування: гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, гіпокаліємія.
Центральна та периферичнанервові системи: запаморочення, судоми, порушення смаку.
Серцевасистема:подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует».
Травнийтракт: порушеннятравлення, блювання.
Печінка/жовчовидільнасистема:недостатність печінки, гепатит, гепатоцелюлярний некроз, жовтяниця.
Шкіра та їїпридатки:алопеція, ексфоліативні шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона татоксичний епідермальний некроліз.
Передозування. Отримано повідомлення пропередозування флуконазолом і один випадок, коли в 42-річного інфікованого ВІЛпацієнта, виникли галюцинації та ексгібіціонічна параноїдна поведінка післязастосування 8200 мг флуконазолу. Пацієнт був госпіталізований і його стан нормалізувавсяза 48 годин.
У випадкупередозування може бути доцільним симптоматичне лікування
(зпідтримуючими заходами і промиванням шлунка при потребі).
Флуконазолвиводиться з сечею, тому форсований діурез може прискорити виведення препарату.Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу в плазміприблизно на 50 %.
Застосування у періодвагітності або годування груддю. Адекватні та добре контрольованідослідження у вагітних жінок не проводились.
Були описані випадки множиннихуроджених пороків у новонароджених дітей, матері яких протягом 3 місяців ібільше застосовували флуконазол у високих дозах (400−800 мг на добу) зприводу кокцидіомікозу. Зв’язок між цими порушеннями та прийомом флуконазолу невстановлений.
У тварин препарат викликав небажанізміни плода тільки у високих дозах, які були токсичними для матері. Невпливають на плід дози 5 та 10 мг/кг. Збільшення частоти анатомічних варіаційплода (додаткові ребра, розширення ниркової мисочки) та затримка окостенінняспостерігаються при дозах 25 і 50 мг/кг та вище. Дози від 80 мг/кг (якіприблизно в 20−60 раз більше рекомендованих доз для людини) до 320 мг/кгмаси тіла збільшують кількість летальних випадків плоду та фетальні аномаліївключаючи флюктуюючі ребра розчеплення піднебіння, та аномалії окостеніннячерепа. Ці ефекти спричинені інгібуванням синтезу естрогенів у щурів та можутьбути результатом зниження естрогенів у період вагітності, розвитку плоду та підчас пологів.
Слід уникати застосуванняфлуконазолу у вагітних за винятком грибкових інфекцій, які потенційнозагрожують життю (коли очікувана користь від лікування переважає можливий ризикдля плода).
При застосуванні під час лактаціїфлуконазол виявляють у молоці у тих самих концентраціях, що й у крові, тому призначатипрепарат жінкам, які годують груддю не рекомендується.
Діти. У дітей препарат не слідзастосовувати в добовій дозі, що перевищує таку у дорослих.
Особливі заходи безпеки.
У поодиноких випадках застосуванняфлуконазолу супроводжувалось токсичними ураженнями печінки, у тому числі зфатальними наслідками (головним чином, вони спостерігались у хворих із тяжкимисупутніми захворюваннями).
У разі виникнення гепатотоксичнихефектів, пов’язаних із прийомом флуконазолу, не відзначено їх явної залежностівід загальної добової дози, тривалості терапії, статі та віку хворого.Гепатотоксична дія флуконазолу, як правило, була оборотною, ознаки її зникалипісля припинення терапії. Необхідно спостерігати за хворими, в яких під часлікування флуконазолом порушуються показники функції печінки, з метою виявленняознак більш тяжкого ураження печінки. При появі клінічних ознак ураженняпечінки, які можуть бути пов’язані з флуконазолом, препарат необхідновідмінити.
Під час лікування флуконазолом ухворих дуже рідко зустрічались ексфоліативні шкірні реакції, такі як синдромСтівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Хворі на СНІДбільш схильні до тяжких шкірних реакцій через застосування великої кількостіліків.
Якщо у хворого з поверхневоюгрибковою інфекцією з’являється висип, який можна пов’язати з флуконазолом,препарат слід відмінити.
За хворими з інвазивними/системнимигрибковими інфекціями при появі висипу необхідно пильно спостерігати івідмінити флуконазол при появі бульозних уражень або мультиформної еритеми.
Слід ретельно спостерігати запацієнтами, які отримують одночасно флуконазол в дозі, менше 400 мг на добуразом із терфенадином.
У поодинокихвипадках повідомлялося про анафілаксію.
Деякі азоли, включаючифлуконазол, мають зв’язок з подовженням інтервалу QT на електрокардіограмі.
У ходіпостмаркетингового спостереження були виявлені вкрай поодинокі випадкиподовження QT-інтервалу і тріпотіння шлуночків у пацієнтів, які застосовуютьфлуконазол. Ці повідомлення містили дані про тяжко хворих пацієнтів принаявності багаточисельних факторів ризику, органічні захворювання серця,порушення електролітного обміну та необхідність терапії супутніх захворювань,що могла б бути чинникам, яка могла сприяти виникненню даних порушень.
Флуконазолслід призначати з обережністю пацієнтам із даними потенційно проаритмічнимистанами.
Особливості застосування.
Терапіяможе бути розпочата до отримання результатів культуралього або інших лабораторнихдосліджень, а при їх отриманні додаються й антимікробні препарати.
Сумісність
Дифлюкан для внутрішньовенноговведення сумісний із наступними розчинами:
а) розчин Рінгера;
б) розчин Хартмана;
в) розчин калію хлориду удекстрозі;
г) 4,2 % розчин натрію бікарбонату;
д) амінофузин;
е) 0,9 % розчин натрію хлорида.
Дифлюкан можнавводити в інфузійну систему разом з одним із перерахованих вище розчинів. Хочавипадки неспецифічної несумісності препарату з іншими засобами не описані,змішувати його з іншими препаратами перед інфузією не рекомендується.
Здатність впливати на швидкістьреакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Досвід використання флуконазолу свідчить про те, що погіршенняздатності керувати автомобілем та механізмами, пов’язане з прийомом препарату,малоймовірне.
Взаємодіяз іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій.
Антикоагулянти
У здорових чоловіків-добровольців,які застосовували варфарин, флуконазол збільшував протромбіновий час на 12 %.
У постреєстраційних дослідженняхбули повідомлення про кровотечі (утворення гематом, кровотеча з носа,шлунково-кишкові кровотечі, гематурія та мелена), пов’язані зі збільшеннямпротромбінового часу у пацієнтів, які отримували флуконазол одночасно зварфарином. Потрібен пильний контроль за протромбіновим часом у хворих, котрізастосовують кумаринові антикоагулянти.
Азитроміцин Одночасне разовепероральне застосування азитроміцину у дозі 1200 мг всередину і флуконазолу удозі 800 мг внутрішньо не призвело до жодних значимих фармакокінетичнихвзаємодій між флуконазолом і азитроміцином. Не має значимого впливу нафармакокінетику при взаємодії флуконазолу і азитроміцину.
Бензодіазепіни (короткоїдії)
При призначенні мідазоламувнутрішньо застосування флуконазолу призводить до значного підвищенняконцентрації першого і до виникнення психомоторних реакцій.
Цей ефект мідазоламу більшвиражений при прийомі флуконазолу в капсулах, порівняно з флуконазолом, щовводився внутрішньовенно.
Якщо пацієнту, який отримуєлікування флуконазолом, необхідно призначити бензодіазепін, дозу останньогослід зменшити, а за пацієнтом встановити пильне спостереження.
Цизаприд
Приодночасному застосуванні флуконазолу та цизаприду описані поодинокі випадкинебажаних реакцій з боку серця, включаючи пароксизмальну шлуночкову тахікардіютипу «пірует». Одночасне призначення 200 мг флуконазолу один раз на добу і 20мг цизаприду чотири рази на добу призводило до значимого зростання концентраціїцизаприду в плазмі крові і подовження інтервалу QT.
Пацієнтам, котрі отримуютьфлуконазол, призначення цизаприду протипоказане.
Циклоспорин
За даними кінетичного дослідження,у реципієнтів пересаджених нирок флуконазол у дозі 200 мг/добу повільнозбільшував концентрацію циклоспорину. Однак у ході іншого дослідження прибагаторазовому прийомі флуконазолу по 100 мг/добу змін рівня циклоспорину уреципієнтів кісткового мозку не відзначали. При лікуванні флуконазоломрекомендується визначати концентрацію циклоспорину в крові.
Гідрохлортіазид
При дослідженні кінетики взаємодіїу здорових добровольців, які застосовували флуконазол, багаторазовезастосування гідрохлортіазиду призводило до підвищення концентрації флуконазолув плазмі на 40 %. Вплив на цей показник не потребує зміни в дозуванніфлуконазолу у пацієнтів, які застосовують діуретики, але лікарі не повиннізабувати про можливу взаємодію.
Пероральні контрацептиви
При прийомі 50 мг флуконазолу небуло помічено ніякого суттєвого впливу на рівні гормонів, тоді як при прийомі200 мг/добу спостерігалось збільшення площі під кривою концентрація−час(АUС) етинілестрадіолу на 40 % і левоноргестролу на 24 %.
У дослідженні при прийомі флуконазолуу дозі 300 мг один раз на тиждень площа під кривою концентрація−час (АUС)етинілестрадіолу і норетиндрону була більшою відповідно на 24 % і на 13 %.Малоймовірно, що багаторазовий прийом флуконазолу у наведених дозах мавнегативний вплив на ефективність комбінованих оральних контрацептивів.
Фенітоїн
Одночасне призначення Дифлюкану іфенітоїну може супроводжуватися підвищенням концентрації фенітоїну до клінічнозначущого ступеня.
Якщо необхідне сумісне застосуваннядвох препаратів, потрібен моніторинг рівня фенітоїну та підбір його дози длязабезпечення терапевтичної концентрації у сироватці крові.
Рифабутин
Повідомлялося про взаємодіюфлуконазолу та рифабутину, результатом якої було підвищення сироваткових рівнівостаннього.
При одночасному призначенніфлуконазолу та рифабутину описані випадки увеїту.
Слід пильно спостерігати захворими, які отримують рифабутин та флуконазол одночасно.
Рифампіцин
Одночасне призначення флуконазолу ірифампіцину призвело до зменшення АUС на 25 % і тривалості періодунапіввиведення флуконазолу на 20 %.
У хворих, які отримують одночаснорифампіцин і флуконазол, необхідно розглянути доцільність збільшення дозиостаннього.
Препарати сульфонілсечовини
Флуконазол при одночасному прийоміподовжував період напіввиведення пероральних препаратів сульфонілсечовини(хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду та толбутаміду) у здоровихдобровольців.
Флуконазол й пероральнісульфонілсечовинні препарати можна призначати сумісно хворим на цукровийдіабет, але при цьому треба зважати на можливий розвиток гіпоглікемії.
Такролімус
Надходили повідомлення провзаємодію флуконазолу і такролімусу, внаслідок якої відбувалося підвищеннясироваткових рівнів останнього. При одночасному призначенні флуконазолу ітакролімусу описано випадки підвищення нефротоксичності.
Слід ретельно наглядати за хворими,котрі отримують такролімус і флуконазол одночасно.
Терфенадин
У зв’язку з випадками тяжкихаритмічних порушень при одночасному застосуванні флуконазолу та терфенандинубули проведені дослідження щодо взаємодії цих препаратів.
У дослідженні при застосуванніфлуконазолу в дозі 200 мг на добу спостерігали подовження інтервалу QT. Призастосуванні доз 400 та 800 мг було показано, що флуконазол у дозі 400 мг надобу і більше значно підвищує концентрації терфенадину в плазмі крові.
Одночасне призначення флуконазолу вдозах 400 мг на добу і більше з терфенадином протипоказано.
Лікування флуконазолом у дозахменше 400 мг на добу в поєднанні з терфенадином необхідно проводити під пильнимконтролем.
Теофілін
Прийом флуконазолу по 200 мгпротягом 14 днів призвів до зниження середньої швидкості кліренсу теофіліну ізплазми на 18 %.
При лікуванні флуконазолом хворих,які застосовують теофілін у високих дозах, або хворих з підвищеним ризикомтоксичної дії теофіліну, необхідно спостерігати за симптомами передозуваннятеофіліну; при їх появі терапію потрібно змінити належним чином.
Зидовудин
Кінетичні дослідження показалипідвищення рівнів зидовудину, які, були пов’язані зі зниженням перетворення останньогона його основний метаболіт. За хворими, які застосовують таку комбінацію,необхідно спостерігати з метою виявлення побічної дії зидовудину.
Астемізол
Застосуванняфлуконазолу в пацієнтів, які одночасно приймають астемізол або інші препарати,що метаболізуються системою цитохрому P450, може супроводжуватисьпідвищеними концентраціями даних препаратів у сироватці крові. При відсутностідостовірної інформації, слід діяти обережно під час одночасного призначенняфлуконазолу. За пацієнтами, слід пильно спостерігати.
Дослідження взаємодії з іншимилікарськими засобами не проводились, тому взаємодія є потенційно можливою.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Флуконазол – представник нового класутриазольних протигрибкових засобів, потужний селективний інгібітор синтезустеролів у клітинах грибів.
Показана активність флуконазолу приопортуністичних мікозах, у тому числі викликаних Саndida spp., включаючигенералізований кандидоз у тварин із пригніченим імунітетом; Сryptococcusneoformans; включаючи внутрішньочерепні інфекції; Місrоsporum spp. іТychophyton spp.
Показана також активністьфлуконазолу на моделях ендемічних мікозів у тварин, зокрема при інфекціях,викликаних Blastomyces dermatitides, Соссіdioides іттіtis (включаючивнутрішньочерепні інфекції) та Ніstoplasma capsulatum у тварин знормальним і пригніченим імунітетом.
Відомі випадки суперінфекції,викликаної видами Саndida, іншими, ніж C. albicans, які мають природнунечутливість до флуконазолу (наприклад, Саndida krusei). Такі випадкипотребують альтернативної антимікотичної терапії.
Флуконазол є високоспецифічним доцитохром Р450 залежних фунгальних ферментів. Флуконазол у дозі 50 мгна день протягом 28 днів не впливає на концентрацію тестостерону в плазмі учоловіків і концентрацію стероїдних гормонів у жінок дітородного віку.
Флуконазол у добовій дозі від 200до 400 мг не чинить значного клінічного ефекту на рівень ендогенних стероїдівабо на стимульовану АКТГ відповідь у здорових чоловіків добровольців.Перехресні досліди з антипірином вказують на відсутність впливу флуконазолу вдозі 50 мг, при одноразовому або багаторазовому застосуванні, його наметаболізм.
Фармакокінетика.
Концентрація препарату в плазмікрові є пропорційною дозі. Рівноважна 90 % концентрація досягається на 4-5 добулікування препаратом, при багаторазовому застосуванні один раз на день.
Введення першого дня ударної дози,що вдвічі перевищує звичайну добову дозу, дозволяє досягти рівноважної 90 %концентрації вже на другий день. Фактичний об’єм розподілу препаратунаближається до загального об’єму води в організмі.
Ступінь зв’язуванняфлуконазолу з білками крові не перевищує 11-12 %.
Флуконазол досягає високої проникаючоїздатності в усіх досліджуваних рідинних середовищах організму. Рівні препаратуу слині та мокротинні такі ж самі, як і концентрації його в плазмі крові. Ухворих на грибковий менінгіт рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає80 % його концентрації в плазмі крові.
Високі концентрації флуконазолу вшкірі, вищі за сироваткові показники, досягаються в роговому шарі, шаріепідерміс–дерма і в потових залозах. Флуконазол накопичується в роговому шарішкіри. При застосуванні препарату в дозі 50 мг один раз на добу концентраціяфлуконазолу після 12 днів становила 73 мкг/г і через 7 днів після припиненнялікування концентрація становила 5,8 мкг/г. При застосуванні дози 150 мг одинраз на тиждень концентрація флуконазолу в роговому шарі на 7-й день становила23,4 мкг/г і через 7 днів після другої дози − 7,1 мкг/г.
Концентрація флуконазолу в нігтяхпісля 4-х місяців прийому 150 мг один раз на тиждень була 4,05 мкг/г у здоровихі 1,8 мкг/г у хворих нігтях; флуконазол виявлявся в пробах нігтів через 6місяців після закінчення лікування.
Препарат в основному виводитьсянирками, причому, приблизно 80 % введеної дози виявляється у сечі в незмінномустані. Кліренс флуконазолу пропорційний кліренсу креатиніну. Циркулюючіметаболіти не виявлені.
Тривалий період напіввиведення ізплазми крові, який становить 30 год. при пероральному застосуванні у дозі 150мгодноразово, дозволяє вводити флуконазол одноразово при вагінальному кандидозіта застосовувати один раз на добу або один раз на тиждень при інших захворюваннях.
Фармакокінетичні параметрифлуконазолу удітей
У таблиці наведені фармакокінетичніпараметри флуконазолу при внутрішньовенному застосуванні у дітей.
| Вік дитини
| Доза препарату (мг/кг)
| Період напіввиведення (год)
| Площа під кривою концентрація−час
(АUС, мкг٠год/мл)
|
| 11 днів−11 міс
| Одноразово 3 мг/кг
| 23,0
| 110,1
|
| 5−15 років
| Багаторазово 2 мг/кг
| 17,4*
| 67,4*
|
| 5−15 років
| Багаторазово 4 мг/кг
| 15,2*
| 139,1*
|
| 5−15 років
| Багаторазово 8 мг/кг
| 17,6*
| 196,7*
|
Примітка: * − дані, отримані востанній день введення препарату.
Передчасно народженим дітям (термінгестації − приблизно 28 тижнів) флуконазол вводили внутрішньовенно у дозі6 мг/кг кожну третю добу максимум 5 діб, доки новонароджені залишалися увідділенні інтенсивної терапії. Середній період напіввиведення препаратудосягав 74 (44−185) годин на перший день, зі зменшенням до 53 (30−131)годин на сьомий день та до 47 (27−68) годин – на тринадцятий.
Площа підкривою (мкг٠год/мл) становила 271(інтервал 173−385) на 1-й день, зростала до середнього показника 490(інтервал 292−734) на 7-й день і знижувалась до середнього показника 360(інтервал 167−566) на 13-й день.
Об’ємрозподілу (мл/кг) складав 1183 (інтервал 1070−1470) на 1-й день, щозростав із часом до середнього показника 1184 (інтервал 510−2130) на 7-йдень і до 1328 (інтервал 1040−1680) на 13-й день.
Фармакокінетичніпараметри флуконазолу у людей літнього віку
Одночаснепризначення діуретиків значимо не впливає на показники AUC або Cmax,крім того, кліренс креатиніну (74 мл/хв), відсоток відновленого препарату внезміненому вигляді в сечі (0−24 год, 22 %) та оцінки ниркового кліренсуфлуконазолу (0,124 мл/хв/кг) для пацієнтів літнього віку були звичайнонижчими, ніж аналогічні показники в молодших волонтерів. Тому, відмінністьнакопичення флуконазолу в пацієнтів літнього віку пов’язана зі зниженимипоказниками ниркової функції в даної групи.
Графіккінцевого періоду напіввиведення в кожної окремої особи проти кліренсакреатиніну, порівняно з кривою прогнозованого періоду напіввиведення кліренсакреатиніну, отримана від звичайних осіб і осіб з різноманітними ступеняминиркової недостатності, засвідчили, що 21 особа з 22 осіб потрапила в межі 95 %довірчого інтервалу кривих прогнозованого періоду напіввиведення кліренсакреатиніну.
Отримані результати відповідаютьгіпотезі, що вищі показники для фармакокінетичних параметрів, отриманих упацієнтів літнього віку, порівняно зі здоровими молодими волонтерами-чоловіками,спостерігаються через знижену функцію нирок, що є природною в літньому віці.
Фармацевтичніхарактеристики.
Основні фізико-хімічнівластивості: прозорий безбарвний розчин, який відповідає вимогам стандартів дляпарентеральних розчинів у флаконах із нейтрального скла.
Несумісність.
При внутрішньовенному введенні,препарат не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.
Термін придатності. 5 років.
Умови зберігання. Зберігати у недоступномудля дітей місці при температурі не вище
+25 °С.